Афинитор

Афинитор – противоопухолевый лекарственный препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Выпускают Афинитор в следующих лекарственных формах:

• таблетки: от белого с желтым оттенком до белого цвета, продолговатые, плоские, с фаской; на одной из сторон тиснение NVR, на другой стороне тиснение в соответствии с дозой: 2,5 мг – LCL; 5 мг – 5; 10 мг – UHE (по 10 шт. в блистерах; в картонной пачке 3 блистера для дозировки 2,5 мг, или 3, 6 или 9 блистеров для дозировки 5 и 10 мг);
• таблетки диспергируемые: от белого с желтым оттенком до белого цвета, круглые, плоские, с фаской; на одной из сторон тиснение NVR, на другой стороне тиснение в соответствии с дозой: 2 мг – D2; 3 мг – D3; 5 мг – D5 (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 3 блистера).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) – 2,5; 5 или 10 мг;
• дополнительные компоненты: бутилгидрокситолуол, кросповидон, лактоза безводная, гипромеллоза, магния стеарат, лактозы моногидрат.

Состав 1 таблетки диспергируемой:

• активное вещество: эверолимус – 2, 3 или 5 мг;
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, бутилгидрокситолуол, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Показания к применению

Таблетки

• распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и легкого;
• метастатический и/или распространенный почечно-клеточный рак, при неэффективности антиангиогенного лечения;
• субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у пациентов старше трех лет, в случае невозможности осуществления хирургической резекции опухоли;
• гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, после предшествующей эндокринной терапии (в сочетании с ингибитором ароматазы);
• ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, при которой не требуются немедленное хирургическое вмешательство.

Таблетки диспергируемые

Данная форма препарата рекомендована исключительно для терапии пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, при невозможности проведения резекции опухоли.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 1 года (диспергируемые таблетки) и до 3 лет (таблетки) при СЭГА; до 18 лет – при всех остальных показаниях;
• нарушения функции печени (класс A, B, C по Чайлд-Пью) у больных в возрасте до 18 лет с СЭГА;
• выраженные нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью) у больных старше 18 лет с СЭГА;
• период беременности и кормления грудью;
• комбинированное использование с индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП) или мощными индукторами изофермента CYP3A4;
• гиперчувствительность к любому из составляющих средства или другим производным рапамицина.

Относительные (следует применять эверолимус с особой осторожностью):

• глюкозо-галактозная мальабсорбция, тяжелая лактазная недостаточность, непереносимость лактозы;
• одновременное применение с ингибиторами Р-ГП или умеренными ингибиторами CYP3A4;
• хирургические операции (т. к. производные рапамицина способствуют замедлению процесса заживления ран).

При наличии тяжелой печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) по всем показаниям (кроме СЭГА) таблетки допускается использовать только в тех случаях, когда польза от лечения значительно превышает возможный риск.

Способ применения и дозировка

Препарат Афинитор принимают перорально, один раз в сутки, натощак или после приема небольшого количества пищи без содержания жира. Желательно принимать таблетки каждый день в одно и то же время – утром, проглатывая целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая стаканом воды. В случае, когда по состоянию здоровья пациент не может проглотить таблетку целиком, непосредственно перед использованием ее можно растворить, приблизительно в 30 мл воды. После того как средство будет принято, стакан следует ополоснуть водой в том же объеме и выпить вновь полученный раствор (для обеспечения приема полной дозы).

Диспергируемые таблетки предназначены для приготовления суспензии, принимаемой внутрь, их нельзя измельчать, разжевывать или проглатывать целиком. Препарат в данной лекарственной форме быстро растворяется в воде, которую предварительно набирают в специальный шприц для суспензий, объемом 10 мл, или в маленький стаканчик, объемом 100 мл.

Максимальная доза препарата, помещаемая в 1 шприц или в 1 стаканчик не должна превышать 10 мг, при приеме более высокой дозы рекомендуется использовать несколько шприцев или стаканчиков. Необходимое количество воды для растворения препарата в шприце составляет 5 мл, в стаканчике – примерно 25 мл, время растворения – 3 минуты. Принимают суспензию сразу после приготовления. В целях обеспечения приема полной дозы со стенок шприца или стаканчика затем смывают оставшиеся частицы средства водой в таком же объеме, как и для получения суспензии, и выпивают полученную смесь. Если суспензия хранится более 1 часа, ее необходимо утилизировать.

Прием Афинитора продолжают до тех пор, пока отмечается его клинический эффект при отсутствии признаков непереносимой токсичности.

При терапии пациентов с СЭГА обе формы препарата назначают в начальной дозе 4,5 мг/м² поверхности тела, округленной до ближайшей имеющейся дозировки эверолимуса. Для получения требуемой дозы допускается сочетано принимать таблетки (или диспергируемые таблетки) различных дозировок, но комбинировать разные лекарственные формы средства в этих целях не рекомендуется.

Приблизительно спустя 2 недели после начала курса нужно оценить уровень содержания препарата в крови: минимальная концентрация эверолимуса должна быть в пределах 0,000003–0,000015 мг/мл (3–15 нг/мл). Для достижения оптимального эффекта может потребоваться проведение титрования дозы с учетом индивидуальной переносимости препарата и ответа опухоли на терапию. В процессе лечения следует каждые 3 месяца осуществлять оценку размера опухоли СЭГА.

Дети и подростки с СЭГА используют препарат в тех же дозах, которые рекомендованы взрослым пациентам (кроме больных с нарушением деятельности печени).

При назначении Афинитора по остальным показаниям (за исключением СЭГА), таблетки принимают 1 раз в сутки в дозе 10 мг. В случае развития труднопереносимых и/или выраженных побочных реакций дозу требуется уменьшить на 50% или временно приостановить прием препарата.

Если средство используют одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-ГП, его дозу следует также снизить на 50%, а при назначении эверолимуса в суточной дозе 2,5 мг (2 мг для диспергируемых таблеток), по показаниям препарат допускается принимать через день.

При необходимости комбинированного приема Афинитора с сильными индукторами изофермента CYP3A4 согласно фармакокинетическим данным может потребоваться повышение дозы эверолимуса на 5 мг 1 раз в 1–2 недели до достижения суточной дозы 20 мг. Если прием сильного индуктора изофермента CYP3A4 прекращается, дозу эверолимуса возвращают к исходной.

Пациентам старше 65 лет, а также лицам с функциональными нарушениями почек коррекция дозы не требуется.

Взрослым больным с нарушениями функции печени назначают следующие суточные дозы в зависимости от степени печеночной недостаточности по классификации Чайлд-Пью:

• класс A: при лечении СЭГА – 75% от дозы, рассчитываемой по площади поверхности тела, при остальных показаниях – 7,5 мг;
• класс B: при лечении СЭГА – 25% от дозы, рассчитываемой по площади поверхности тела, при остальных показаниях – 2,5 мг;
• класс C: при лечении СЭГА – прием препарата противопоказан, при остальных показаниях – после оценки соотношения риск/польза, но максимальная доза не должна превышать 2,5 мг.

Побочные действия

• эндокринная система: часто – обострение сахарного диабета; нечасто – сахарный диабет диагностированный впервые;
• нервная система: очень часто – головокружение, головная боль, изменение восприятия вкуса; часто – нарушения сна (бессонница); нечасто – потеря вкусовой чувствительности;
• орган зрения: часто – отек век, конъюнктивит;
• система кроветворения: часто – анемия, нейтропения; нечасто – истинная эритроцитарная аплазия костного мозга;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления, кровотечения; нечасто – хроническая сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота, диарея, рвота, стоматит (в т. ч. изъязвление слизистой полости рта и языка, афтозный стоматит); часто – диспепсия, сухость во рту, боль в животе, боль в полости рта, дисфагия;
• обмен веществ и питание: очень часто – уменьшение веса тела, снижение аппетита; часто – дегидратация;
• инфекционные и паразитарные болезни: очень часто – обострение вирусного гепатита B, оппортунистические инфекции;
• дыхательная система: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка, пневмонит (в т. ч. интерстициальная болезнь легких, альвеолит, легочная токсичность, инфильтрация легких); часто – кровохарканье, легочная эмболия; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром;
• мочевыделительная система: часто – почечная недостаточность, протеинурия, увеличение мочевыделения в дневное время суток;
• скелетно-мышечная система: часто – артралгия;
• аллергические реакции: отдельные случаи – повышенная чувствительность (в т. ч. одышка, боль в груди, приливы крови к лицу, ангионевротический отек);
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – поражение ногтевых пластин, кожный зуд, сыпь, сухость кожи; часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, угревая сыпь, эритема;
• общие нарушения: очень часто – воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; часто – боль в груди; нечасто – медленное заживление ран;
• лабораторные показатели: лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гипофосфатемия, снижение гемоглобина, повышение концентрации глюкозы, триглицеридов, холестерина, повышение уровня билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Особые указания

Терапию Афинитором требуется проводить только под контролем врача, у которого имеется опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

До начала курса и периодически в процессе применения противоопухолевого препарата рекомендуется контролировать деятельность почек (в т. ч. уровень белка в моче, содержания креатинина в сыворотке), концентрацию глюкозы, холестерина, триглицеридов, показатели содержания форменных элементов крови, уровень эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА.

Во время лечения и на протяжении не менее двух месяцев после его завершения пациентам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На фоне терапии отмечались случаи неинфекционного пневмонита (в т. ч. с летальным исходом), к симптомам которого могут относиться плевральный выпот, гипоксия, одышка, кашель. Если установлено, что появление таких эффектов не вызвано инфекцией или опухолью, требуется уменьшить дозу эверолимуса или полностью его отменить, в зависимости от выраженности признаков данного осложнения. Для их купирования может быть назначено применение глюкокортикостероидов, после этого возможно возобновление терапии Афинитором в дозе ниже исходной на 50%.

В период использования средства усугубляется угроза развития грибковых, протозойных, бактериальных и вирусных инфекций, в т. ч. в тяжелой форме с появлением печеночной/дыхательной недостаточности. Вследствие этого при наблюдении любых симптомов и признаков инфекций требуется незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. Если отмечается появление инвазивной системной грибковой инфекции, необходимо прекратить терапию препаратом и приступить к надлежащему лечению инфекционного поражения.

При наличии грибковых инфекций до начала курса требуется провести соответствующую терапию.

На фоне приема препарата наблюдались воспаления и изъязвления слизистой оболочки полости рта, а также стоматит. При развитии этих нежелательных явлений назначается местное лечение, но без применения для полоскания рта йода, перекиси водорода, препаратов, включающих в состав спирт и тимьян, т. к. эти средства могут ухудшить состояние пациента. Противогрибковые препараты применяются только после диагностирования грибковой инфекции.

Если Афинитор назначают пациентам младше 18 лет, до начала курса необходимо провести все противовирусные вакцинации в соответствии с местным календарем прививок.

Во время лечения требуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении других потенциально опасных работ, требующих быстроты реакций и повышенной концентрации внимания.

Лекарственное взаимодействие

Реакции взаимодействия, которые возможны при сочетании эверолимуса с некоторыми лекарственными средствами:

• дарунавир, кетоконазол, позаконазол, телитромицин, итраконазол, кларитромицин, вориконазол, нефазодон, атазанавир, ритонавир, дарунавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир и другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 или Р-ГП: повышается концентрация эверолимуса в крови;
• циклоспорин, эритромицин, флуконазол, верапамил, дилтиазем, фосампренавир, ампренавир, апрепитант и другие умеренные ингибиторы CYP3A4: снижается метаболизма эверолимуса, повышается его сывороточная концентрация (требуется снижение дозы препарата);
• рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, глюкокортикостероиды (преднизон, дексаметазон, преднизолон), противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), средства для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз): повышается метаболизм эверолимуса и уменьшается его концентрация в крови (рекомендуется увеличение дозы средства);
• мидазолам: повышается экспозиция данного препарата;
• экземестан: увеличивается его концентрация при отсутствии негативного влияния на безопасность и эффективность;
• октреотид (пролонгированного действия): повышается минимальная концентрация средства в плазме.

Рекомендуется избегать сочетанного приема Афинитора с грейпфрутом, грейпфрутовым соком и горьким апельсином.

На фоне терапии вакцинация может быть менее эффективной, применение живых вакцин не рекомендуется.

Аналоги

Аналогами Афинитора являются: Вотриент, Нексавар, Эверолимус, Гливек, Сертикан.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, защищенном от влаги и света, при температуре не превышающей 30 °C.

Срок годности таблеток 3 года, диспергируемых таблеток – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.