Ацеллбия

Ацеллбия – противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают Ацеллбию в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой (по 10, 30 или 50 мл в бесцветных стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками; по 2 флакона 10 мл в картонной пачке или по 2 флакона 10 мл в контурной ячейковой упаковке, 1 контурная упаковка в картонной пачке; по 1 флакону 30 или 50 мл в картонной пачке).

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: ритуксимаб – 10 мг;
• дополнительные компоненты: хлористоводородная кислота, натрия цитрата дигидрат, натрия хлорид, полисорбат 80, вода для инъекций.

Показания к применению

Ацеллбия рекомендуется для лечения следующих видов неходжкинских лимфом:

• фолликулярная лимфома (в качестве препарата поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);
• фолликулярная лимфома III– IV стадии у ранее не принимавших лечение пациентов в сочетании с химиотерапией;
• рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная (в комплексе с химиотерапией по схеме CHOP).

Также препарат используют в комбинации с химиотерапией для лечения хронического лимфолейкоза у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, или при рецидивирующей/химиоустойчивой форме заболевания.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
• острые инфекционные заболевания;
• возраст до 18 лет (т. к. профиль безопасности ритуксимаба у данной категории больных не был изучен);
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому из составляющих средства.

Относительные противопоказания – с особой осторожностью из-за возможных осложнений требуется применять препарат при следующих заболеваниях:

• опухолевая инфильтрация легких;
• указания в анамнезе на дыхательную недостаточность;
• хронические инфекционные болезни;
• высокая опухолевая нагрузка или количество циркулирующих злокачественных клеток более 25×10⁹/л;
• тромбоцитопения (ниже 75×10⁹/л), нейтропения (ниже 1,5×10⁹/л).

Способ применения и дозировка

Приготовленный раствор Ацеллбии используется исключительно для внутривенного (в/в) капельного введения через отдельный катетер. Вводить раствор в/в болюсно или струйно запрещено!

Для приготовления инфузионного раствора непосредственно перед его введением следует набрать в асептических условиях рекомендуемое количество концентрата. Затем набранную дозу препарата требуется развести до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) со стерильным и апирогенным раствором для инфузий натрия хлорида (0,9%) или декстрозы (5%) в инфузионном флаконе/пакете. Перемешивать препарат необходимо посредством осторожного переворачивания флакона/пакета во избежание образования пены. До введения раствора его следует осмотреть на предмет присутствия посторонних примесей или изменения цвета.

Приготовленный раствор Ацеллбии физически и химически сохраняет стабильность до 12 часов – при комнатной температуре, до 24 часов – при температуре 2–8 °C.

Первую инфузию проводят с начальной скоростью 50 мг/ч; в дальнейшем каждые 30 минут можно повышать скорость введения на 50 мг/ч до достижения максимального значения – 400 мг/ч. Последующие инфузионные введения допускается начинать со скорости 100 мг/ч и затем каждые 0,5 часа увеличивать ее на 100 мг/ч, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Уменьшать дозу ритуксимаба не рекомендуется, при его использовании в сочетании с химиотерапией дозы химиопрепаратов снижают согласно стандартным рекомендациям.

Перед каждым инфузионным вливанием при всех показаниях требуется проводить премедикацию антипиретиками (в т. ч. парацетамолом), анальгетиками, антигистаминными средствами (дифенгидрамином и др.). Если в состав комплексной терапии с химиопрепаратами не включены глюкокортикостероиды (ГКС), последние также должны применяться в премедикации.

Стандартный режим дозирования Ацеллбии, рекомендованный для лечения неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной:

• первоначальная терапия (в качестве средства монотерапии у взрослых): 1 раз в неделю по 375 мг/м² поверхности тела, курс – 4 недели;
• первоначальная терапия (в сочетании с химиотерапией): в первый день цикла по 375 мг/м² после в/в инъекции ГКС, являющегося компонентом терапии. Далее лечение осуществляют по одной из следующих схем: схема R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, преднизолон, винкристин) – 8 циклов, 1 цикл – 3 недели; схема R-MCP (хлорамбуцил, митоксантрон, преднизолон, ритуксимаб) – 8 циклов, 1 цикл – 4 недели; схема R-CHOP (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, ритуксимаб, преднизолон) – 8 циклов, 1 цикл – 3 недели (если после 4-го цикла достигнута полная ремиссия, можно ограничиться шестью циклами); схема R-CHVP-Interferon (тенипозид, доксорубицин, циклофосфамид, ритуксимаб, преднизолон и интерферон) – 6 циклов, 1 цикл – 3 недели;
• повторное использование в случае рецидива (при наличии ответа на первый курс терапии): 1 раз в неделю по 375 мг/м², курс – 4 недели;
• поддерживающее лечение после ответа на индукционную терапию (у пациентов, не проводящих лечение ранее): 1 раз в 8 недель по 375 мг/м², курс – не более 2 лет (12 введений); химиорезистентная или рецидивирующая лимфома – 1 раз в 12 недель по 375 мг/м², курс – не более 2 лет; в случае развития признаков прогрессирования заболевания поддерживающее лечение ритуксимабом прекращают.

При терапии диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы Ацеллбию используют в сочетании с химиопрепаратами по схеме СНОР: в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенной инъекции ГКС вводят по 375 мг/м² ритуксимаба, затем вводят другие составляющие схемы СНОР (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин), курс – 8 циклов.

При хроническом лимфолейкозе пациентам, не получавшим ранее стандартную терапию, а также в случае рецидивирующего или химиоустойчивого лимфолейкоза Ацеллбию назначают в сочетании с химиотерапией. В первый день первого цикла препарат вводят по 375 мг/м², в дальнейшем в первый день каждого следующего цикла – по 500 мг/м². Ритуксимаб требуется вводить перед препаратами химиотерапии. Курс – 6 циклов.

В целях снижения угрозы появления синдрома лизиса опухоли, в качестве профилактики пациенту требуется обеспечить введение урикостатиков и адекватную гидратацию за 2 суток до начала лечения.

При наличии на фоне хронического лимфолейкоза уровня лимфоцитов более 25×10⁹/л пациентам рекомендуется за 1 час до проведения инфузии Ацеллбии в/в введение преднизолона/преднизона в дозе 100 мг. Применение данных средств позволит уменьшить тяжесть и частоту развития синдрома высвобождения цитокинов и/или острых инфузионных реакций.

Коррекция дозы препарата пациентам преклонного возраста не требуется.

Побочные действия

Побочные реакции, отмечаемые на фоне монотерапии или поддерживающего лечения неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной:

• сердечно-сосудистая система: часто – понижение/повышение артериального давления (АД), кардиальная патология, мерцание предсердий, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия; нечасто – желудочковая и наджелудочковая тахикардия, левожелудочковая сердечная недостаточность, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, бронхоспазм, ринит, респираторные заболевания, боли в грудной клетке; нечасто – функциональные нарушения легких, бронхиальная астма, облитерирующий (констриктивный) бронхиолит, гипоксия;
• кровь и лимфатическая система: крайне часто – нейтропения, лейкопения; часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – транзиторная парциальная апластическая анемия, нарушение свертываемости крови, гемолитическая анемия, лимфаденопатия;
• паразитарные и инфекционные болезни: крайне часто – вирусные и бактериальные инфекции; часто – опоясывающий герпес, сепсис, пневмония, инфекции дыхательных путей, микозы, инфекции неизвестного происхождения и/или протекающие с повышением температуры;
• желудочно-кишечный тракт: крайне часто – тошнота; часто – диарея, дисфагия, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, диспепсия, запор, першение в горле, стоматит; нечасто – увеличение живота;
• нервная система и нарушения психики: часто – головокружение, нарушение сна, гипестезии, парестезии, возбуждение, чувство тревоги, вазодилатация; нечасто – извращение вкуса, депрессия, нервозность;
• иммунная система: крайне часто – ангионевротический отек; часто – реакции гиперчувствительности;
• опорно-двигательный аппарат: часто – боли в области шеи, в спине, артралгия, миалгия, мышечный гипертонус;
• обмен веществ и питание: часто – снижение веса, периферические отеки, гипергликемия, гипокальциемия, отек лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
• кожа и подкожные ткани: крайне часто – сыпь, зуд; часто – потливость, алопеция, крапивница, повышенное потоотделение ночью;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – шум и боль в ушах;
• лабораторные и инструментальные данные: крайне часто – понижение уровня иммуноглобулина G (IgG);
• орган зрения: часто – конъюнктивит, нарушения слезоотделения;
• общие расстройства и местные реакции: крайне часто – озноб, лихорадка, астения, головная боль; часто – гриппоподобный синдром, боли в очагах опухоли, слабость, приливы; нечасто – боли в месте инъекции.

Дополнительные побочные эффекты, наблюдаемые на фоне комбинированной терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза Ацеллбией с химиопрепаратами (по схеме R-CVP, R-FC, R-CHOP):

• кровь и лимфатическая система: крайне часто – тромбоцитопения, нейтропения (в т. ч. фебрильная); часто – гранулоцитопения, панцитопения;
• кожа и подкожные ткани: крайне часто – алопеция; часто – кожные поражения;
• инфекционные и паразитарные поражения: крайне часто – бронхит; часто – первичная инфекция и обострение протекания гепатита B, синусит, острый бронхит;
• общие расстройства и местные реакции: часто – озноб, утомляемость.

Также при лечении ритуксимабом могут встречаться следующие нежелательные явления: инфекции мочевыводящих путей, нейтропенические инфекции, суперинфекции/отек легких, гематотоксичность, инфекция имплантатов, септический шок, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, сердечная недостаточность, отек нижних конечностей, венозный тромбоз (включая тромбоз глубоких вен конечностей), нарушения чувствительности, мукозит, снижение фракции выброса левого желудочка, ухудшение общего самочувствия, повышение температуры, декомпенсация сахарного диабета, бактериемия, полиорганная недостаточность.

Побочные эффекты, отмеченные в пострегистрационном периоде, при лечении Ацеллбией неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза:

• органы дыхания: легочные инфильтраты, интерстициальная болезнь легких (в отдельных случаях с фатальным исходом), дыхательная недостаточность;
• сердечно-сосудистая система: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (преимущественно у пациентов с указаниями в анамнезе на сердечно-сосудистые патологии и/или при проведении цитотоксической химиотерапии); крайне редко – васкулит (главным образом лейкоцитокластический);
• кожа и ее придатки: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона (в отдельных случаях с летальным исходом), тяжелые буллезные реакции;
• нервная система: редко – невропатия черепно-мозговых нервов, в т. ч. с периферической невропатией или без (сопровождающаяся выраженным снижением остроты слуха, зрения,  поражением других органов чувств, парезом лицевого нерва), проявляющаяся в разные периоды терапии и на протяжении нескольких месяцев после ее завершения; PRES (обратимая энцефалопатия с поражением задних отделов головного мозга)/PRLS (синдром обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга), симптомами которых могут быть нарушение зрения, судороги, головная боль, психические нарушения, с возможным повышением АД или без;
• кровеносная и лимфатическая системы: обратимая острая тромбоцитопения, обусловленная инфузионными реакциями; редко – нейтропения (появляющаяся спустя 4 недели после последнего инфузионного вливания препарата), временное повышение уровня IgM (иммуноглобулина) при наличии макроглобулинемии Вальденстрема;
• желудочно-кишечный тракт: при лечении неходжкинской лимфомы – перфорация желудка и/или кишечника с опасностью летального исхода (при сочетании с химиотерапией);
• инфекции: реактивация вируса гепатита B (преимущественно при сочетании с цитотоксической химиотерапией), другие тяжелые вирусные инфекции (первичная форма инфекции, реактивация вируса или фаза обострения), в т. ч. возбуждаемые Herpes simplex, Varicella zoster, цитомегаловирусом, вирусом гепатита C, полиомавирусом JC (PML), сопровождающиеся угрозой летального исхода;
• организм в целом, реакции в месте введения: редко – сывороточная болезнь.

Особые указания

Введение раствора Ацеллбии должно осуществляться только под тщательным контролем гематолога или онколога в условиях стационара, при наличии средств и оборудования, необходимых для проведения реанимационных мероприятий.

В период проведения лечения были зарегистрированы случаи летальных инфузионных реакций. У большинства пациентов на протяжении 0,5–2 часов от начала первой инфузии может наблюдаться появление лихорадки с дрожью и ознобом. Инфузионные реакции в тяжелой форме сходны с реакцией гиперчувствительности или синдромом высвобождения цитокинов, и могут проявляться такими симптомами, как зуд, слабость, понижение АД, ангионевротический отек, крапивница, рвота, тошнота, головная боль, раздражение языка/отек глотки (сосудистый отек), боль в очагах заболевания, приливы, ринит, нарушения со стороны легких, иногда – признаки синдрома быстрого лизиса опухоли.

При развитии данных симптомов после прерывания инфузии назначают в/в инъекции дифенгидрамина, ацетаминофена, бронходилататоров, 0,9% раствора натрия хлорида, ГКС и других средств. После улучшении состояния, как правило, инфузию возобновляют со скоростью, уменьшенной в 2 раза по сравнению с предшествующей. Повторное появление тяжелых инфузионных реакций отмечается в редких случаях и большинству больных удается полностью завершить курс терапии.

Если в период лечения Ацеллбией развиваются нежелательные реакции со стороны легких (острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты, гипоксия), больным требуется тщательное наблюдение до полного снятия симптомов. Острая дыхательная недостаточность наиболее часто может проявляться на протяжении 1–2 часов после начала первого введения препарата. Ввиду возможного возникновения интерстициальных инфильтратов в легких, или отека, при развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию необходимо незамедлительно прекратить и провести соответствующую интенсивную терапию.

При наличии у пациентов большого количества циркулирующих злокачественных клеток или высокой опухолевой нагрузки после проведения первой инфузии возможно развитие синдрома лизиса опухоли. Это осложнение может проявляться в виде гиперфосфатемии, гиперурикемии, гипокальциемии, гиперкалиемии, повышения уровня ЛДГ, острой почечной недостаточности. В отдельных случаях после купирования данных симптомов возможно продолжение лечения ритуксимабом в комбинации с соответствующей профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Пациентам, входящим в группу риска, требуется обеспечить тщательное врачебное наблюдение с регулярным проведением лабораторных обследований.

Больным с высоким уровнем циркулирующих злокачественных клеток (более 25×10⁹/л) или высокой опухолевой нагрузкой, в т. ч. с хроническим лимфолейкозом, рекомендуется дозу первого инфузионного введения первого цикла и каждого последующего цикла разделить на два дня, или уменьшить скорость введения.

В процессе терапии следует регулярно проводить развернутый анализ периферической крови.

Ввиду возможного возникновения гипотензии не менее чем за 12 часов до начала инфузии требуется прекратить прием антигипертензивных препаратов.

Перед проведением терапии Ацеллбией всем пациентам необходимо пройти скрининг на гепатит B, поскольку при активной форме заболевания использование препарата противопоказано. В случае положительного серологического маркера активности гепатита B следует обратиться за консультацией к врачу-гепатологу.

Во время лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим ритуксимаб, необходимо в течение всего периода терапии и 12 месяцев после ее завершения использовать надежные методы контрацепции.

Информация о влиянии ритуксимаба на способность к управлению транспортом и другими механизмами отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Сведения о лекарственном взаимодействии ритуксимаба с другими средствами ограничены.

Комбинированное использование ритуксимаба в целях диагностики или лечения с другими моноклональными антителами, при наличии у пациента антихимерных антител или антител против белков мыши, может усилить риск появления аллергических реакций.

Данных, подтверждающих синергический эффект при комбинации Ацеллбии с химиотерапией, не имеется.

Сочетанное применение ритуксимаба с флударабином и циклофосфамидом на фоне хронического лимфолейкоза не приводит к изменению фармакокинетических показателей.

При инфузионном введении Ацеллбии допускается применять системы/пакеты из полиэтилена и поливинилхлорида, т. к. эти материалы совместимы с препаратом.

Аналоги

Аналогом Ацеллбии является Мабтера.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, недоступном для детей, при температуре 2–8 °C, не замораживать.

Срок годности – 2,5 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.