Адваграф

Адваграф – высокоактивный иммунодепрессивный препарат.

Форма выпуска и состав

Выпускают Адваграф в виде капсул пролонгированного действия: желатиновые твердые, наполненные порошком белого цвета (по 10 шт. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 5 блистеров в алюминиевом пакете, 1 пакет в картонной пачке):

• 5 мг – размер №0, на серовато-красной крышке красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе – цифры «687» и логотип компании;
• 3 мг – размер №1, на оранжевой крышке красная надпись «3 mg», на оранжевом корпусе – цифры «637» и логотип компании;
• 1 мг – размер №4, на белой крышке красная надпись «1 mg», на оранжевом корпусе – цифры «677» и логотип компании;
• 0,5 мг – размер №5, на светло-желтой крышке красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе – цифры «647» и логотип компании.

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата) – 0,5; 1; 3 или 5 мг;
• дополнительные компоненты: этилцеллюлоза, гипромеллоза, магния стеарат, лактозы моногидрат;
• оболочка: натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), красители железа оксид красный и оксид желтый (Е 172), желатин; состав чернил (Opacode S-1-150830): симетикон, лецитин соевый, глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), гипролоза, краситель железа оксид красный (Е172).

Показания к применению

Адваграф рекомендован к применению у взрослых пациентов при следующих состояниях:

• отторжение аллотрансплантата печени или почки (лечение и профилактика);
• отторжение аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии (лечение).

Противопоказания

• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• гиперчувствительность к любому из компонентов средства или к какому-либо препарату из группы макролидов.

Пациентам до 18 лет принимать Адваграф не рекомендуется из-за ограниченного количества данных по безопасности и эффективности его применения.

Согласно клиническим и доклиническим исследованиям такролимус проникает через плаценту. В связи с тем, что у беременных женщин безопасность его использования не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в том случае, когда отсутствует более безопасная альтернатива или польза от терапии для женщины значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Так как иммунодепрессант выделяется с материнским молоком, при необходимости его приема в период лактации следует прервать кормление грудью.

Способ применения и дозировка

Адваграф принимают перорально 1 раз в сутки в утреннее время.

Капсулы следует глотать целиком, не вскрывая, сразу же после того, как они будут извлечены из блистера, запивая жидкостью (желательно водой). В целях достижения максимальной абсорбции такролимуса его используют за 1 час до или спустя 2-3 часа после еды.

Пациентам требуется помнить, что в упаковке с препаратом также имеется пакетик с силикагелем (влагопоглотитель), не предназначенным для употребления.

В случае пропуска приема очередной дозы ее следует использовать как можно быстрее в тот же день, на следующее утро принимать двойную дозу не следует.

В период лечения препаратом пациенту требуется тщательный контроль со стороны медицинского персонала, имеющего соответствующую квалификацию и располагающего необходимым оборудованием. Назначать препарат и вносить изменения в режим его дозирования (в случае возникновения клинических признаков отторжения) могут только врачи, являющиеся специалистами в области трансплантологии. После корректировки дозы необходимо осуществлять регулярный мониторинг содержания такролимуса в крови для поддержания его системной экспозиции на адекватном уровне.

Так как для профилактики отторжения трансплантата требуется постоянно поддерживать состояние иммуносупрессии, то длительность терапии может быть неограниченной.

Рекомендованный режим дозирования Адваграфа при условии приема капсул 1 раз в сутки, в утреннее время:

• предупреждение отторжения трансплантата печени: прием следует начать спустя 12-18 часов после трансплантации в начальной суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг;
• предупреждение отторжения трансплантата почки: прием необходимо начать на протяжении 24 часов после трансплантации в начальной суточной дозе 0,2-0,3 мг/кг;
• лечение отторжения трансплантата печени или почки: при переходе с приема других иммунодепрессантов на прием Адваграфа, терапию следует начать с доз, которые были рекомендованы выше для профилактики отторжения трансплантированной печени или почки;
• лечение отторжения трансплантата сердца: при переходе с приема других иммунодепрессантов на прием Адваграфа, терапию следует начать с суточной дозы 0,15 мг/кг.

Клинического опыта использования средства для лечения больных после пересадки кишечника, поджелудочной железы, легкого не имеется. Вместе с тем препарат Програф, содержащий в составе такролимус, принимают перорально после трансплантации кишечника в начальной суточной дозе 0,3 мг/кг, поджелудочной железы – 0,2 мг/кг, легкого – 0,1-0,15 мг/кг.

В целях купирования отторжения трансплантата может быть назначено увеличение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, а также непродолжительные курсы лечения антителами (моно-/поликлональными). При появлении признаков токсичности такролимуса (в т. ч. выраженных нежелательных эффектов) рекомендуется уменьшение его дозы.

Фармакокинетика препарата изменяется при улучшении состояния пациента, что может стать причиной проведения дополнительной корректировки доз.

По прошествии времени после трансплантации печени или почки дозы Адваграфа как правило, снижают, также возможно его дальнейшее использование в качестве препарата монотерапии (при отмене сопутствующих иммунодепрессантов).

При назначении Адваграфа после приема циклоспорина необходимо соблюдать осторожность т. к. комбинировать эти средства не рекомендуется. Препарат следует начинать использовать только после оценки клинического состояния пациента и установления уровня концентраций циклоспорина в крови, при его повышенном содержании переход (конверсию) требуется отложить. На практике к лечению такролимусом приступают спустя 12-24 часа после завершения приема циклоспорина, при дальнейшем контроле его содержания из-за возможного замедления клиренса.

Если на прием Адваграфа переходят после использования Прографа, принимаемого 2 раза в сутки, соотношение суточных доз должно составлять 1:1. После осуществления конверсии следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и проводить коррекцию доз Адваграфа для поддержания на прежнем уровне его системной экспозиции.

Дозы препарата устанавливают с учетом клинической оценки индивидуальной переносимости средства, угрозы отторжения трансплантата и контроля показаний уровня содержания такролимуса в крови (при помощи, как правило, методов иммуноанализа).

В соответствии с данными, полученными при клинических исследованиях, лечение является успешным, если концентрация препарата не превышает 20 нг/мл.

На начальном посттрансплантационном этапе уровень средства в крови может составлять:

• пересадка почки или сердца – 10-20 нг/мл;
• пересадка печени – 5-20 нг/мл;
• после пересадки печени, почки или сердца (в ходе поддерживающего иммуносупрессивного лечения) – 5-15 нг/мл.

В период проведения поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца, почки или печени концентрация такролимуса в крови может варьировать от 5 до 15 нг/мл.

Для достижения одинаковых минимальных уровней такролимуса в крови чернокожим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз по сравнению с пациентами белой расы.

Сведений, подтверждающих необходимость разных доз у женщин и мужчин, а также особых доз у пожилых пациентов для достижения минимальных концентраций препарата, не имеется.

Побочные действия

Точно установить профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов затруднительно из-за особенностей основного заболевания и большого количества применяемых после пересадки органов лекарственных препаратов.

В период терапии Адваграфом были зарегистрированы следующие нежелательные эффекты:

• нервная система: особенно часто – бессонница, тремор, головная боль; часто – дезориентация и спутанность сознания, тревожность, нарушение письма, головокружение, периферические невропатии, дизестезии и парестезии, нарушения сознания, психические расстройства, эпилептоидные припадки, подавленное настроение, депрессия, ночные кошмары, эмоциональные расстройства, галлюцинации; нечасто – нарушения мозгового кровообращения и кровоизлияния в центральную нервную систему, парез и паралич, кома, психотические расстройства, энцефалопатия, амнезия, нарушения артикуляции и речи; редко – повышение мышечного тонуса; крайне редко – миастения;
• новообразования (доброкачественные, неидентифицированные, злокачественные): отмечалось усугубление риска развития злокачественных новообразований; наблюдалось появление как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, включая вирус Эпштейна-Барр и ассоциированные с ним лимфопролиферативные заболевания и рак кожи;
• обмен веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – снижение аппетита, гиперурикемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперволемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, метаболический ацидоз, анорексия, электролитные нарушения, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто – гипопротеинемия, обезвоживание, гипогликемия, гиперфосфатемия;
• дыхательная система: часто – плевральный выпот, легочные паренхиматозные расстройства, ринит, заложенность носа, одышка, кашель, фарингит; нечасто – расстройства со стороны дыхательных путей, дыхательная недостаточность, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром;
• сердечно-сосудистая система: часто – тахикардия, ишемические коронарные расстройства, артериальная гипертензия, ишемические и тромбоэмболические осложнения, кровотечение, артериальная гипотензия, нарушение периферического кровообращения; нечасто – суправентрикулярные аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофия желудочков, кардиомиопатии, желудочковые аритмии и остановка сердца, нарушения сердечного ритма, пульса и частоты сердечных сокращений, учащенное сердцебиение, аномальные показатели электрокардиограммы, шок, тромбоз глубоких вен конечностей; редко – перикардиальный выпот; крайне редко – аномальные показатели эхокардиограммы;
• инфекции и инвазии: возрастает риск локальных и генерализованных инфекционных поражений (протозойных, грибковых, бактериальных, вирусных); возможно ухудшение течения диагностированных ранее инфекционных болезней; отмечались отдельные случаи развития ассоциированной с JC-вирусом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, а также нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом;
• мочевыделительная система: особенно часто – функциональные нарушения почек; часто – токсическая нефропатия, олигурия, острый канальцевый некроз, почечная недостаточность (включая острую форму), нарушения функции уретры и мочевого пузыря, мочевой синдром; нечасто – гемолитический уремический синдром, анурия; крайне редко – геморрагический цистит, нефропатия;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота, диарея; часто – желудочно-кишечные прободения и язвы, изъязвление слизистой полости рта, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, асцит, воспалительные болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), диспепсия, рвота, абдоминальная и желудочно-кишечная боль, жидкий стул, метеоризм, запоры, чувство распирания и вздутия в животе; нечасто – повышение концентрации амилазы в крови, панкреатит (острый и хронический), перитонит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), нарушение эвакуаторной функции желудка; редко – панкреатические псевдокисты, субилеус;
• система кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, лейкопения; нечасто – нейтропения, панцитопения; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• печень и желчные пути: часто – желтуха, холестаз, функциональные нарушения печени, повышение показателей печеночных ферментов, холангит, поражение клеток печени и гепатит; редко – облитерирующий эндофлебит печеночных вен (болезнь Киари), тромбоз печеночной артерии; крайне редко – стеноз желчных протоков, печеночная недостаточность;
• свертывающая система крови: нечасто – коагулопатия, отклонения в показателях гемостазиограммы (коагулограммы); редко – гипопротромбинемия;
• органы чувств: часто – шум (звон) в ушах, фотофобия, нечеткость зрения, заболевания глаз; нечасто – снижение слуха, катаракта; редко – слепота; очень редко – нарушения слуха;
• эндокринная система: очень часто – сахарный диабет, гипергликемия; редко – гирсутизм;
• дерматологические реакции: часто – гипергидроз, алопеция, сыпь, зуд, акне; нечасто – фотосенсибилизация, дерматит; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса – Джонсона;
• половая система: нечасто – маточное кровотечение, дисменорея;
• реакции гиперчувствительности: анафилактические/аллергические реакции;
• костно-мышечная система: часто – боль в конечностях/спине, мышечные судороги, артралгия; нечасто – суставные расстройства;
• интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: часто – первичная дисфункция трансплантата;
• общие расстройства: часто – возрастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, боль и дискомфорт, отеки, лихорадочные состояния, астения, нарушения восприятия температуры тела, увеличение веса тела; нечасто – ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, чувство тревоги, нарушения восприятия температуры окружающей среды, гриппоподобный синдром, полиорганная недостаточность, снижение веса тела, увеличение концентрации лактатдегидрогеназы в крови; редко – чувство скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения), жажда, затруднения движения; очень редко – увеличение массы липидной ткани.

Многие из указанных выше нежелательных эффектов являются обратимыми или дозозависимыми (выраженность их проявлений снижается при уменьшении дозы).

Особые указания

В настоящее время клинических данных по использованию Адваграфа в целях предупреждения отторжения трансплантата при пересадке сердца не имеется.

Необходимо помнить, что перевод пациента без соответствующего контроля с одного препарата такролимуса на другой (включая замену лекарственной формы немедленного высвобождения или пролонгированной лекарственной формы) является небезопасным. Это может стать причиной отторжения трансплантата, усиления выраженности либо повышения частоты побочных реакций.

Корректировку режима дозирования или перевод на другую лекарственную форму требуется осуществлять только под контролем врача-трансплантолога. Пациент после перевода нуждается в тщательном мониторинге концентрации такролимуса в крови и при необходимости в изменении дозы средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на необходимом уровне.

В начальный период после трансплантации требуется регулярный контроль таких параметров: гематологические показатели, артериальное давление, уровень концентрации глюкозы в крови натощак, неврологический статус, электрокардиограмма (ЭКГ), состояние зрения, концентрация электролитов (в первую очередь калия), функциональные печеночные пробы, показатели деятельности почек, уровень протеинемии, коагулограмма. При наблюдении клинически значимых изменений возможно проведение коррекции иммуносупрессивной терапии.

Во время приема Адваграфа следует избегать сопутствующего использования растительных средств, включающих в состав зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других препаратов, способных снизить/изменить концентрацию такролимуса в крови. Также требуется тщательно наблюдать за уровнем содержания средства при возникновении диареи (ввиду возможного значительного изменения данного показателя).

На фоне лечения в редких случаях возможно появление гипертрофии перегородок сердца и желудочков – кардиомиопатии. Факторами, повышающими угрозу возникновения этого побочного действия, являются: артериальная гипертензия, использование кортикостероидов, дисфункция почек или печени, гиперволемия, отеки, инфекции, наличие предшествующих болезней сердца, а также концентрации такролимуса в крови, превышающие рекомендованные.

Пациентам, входящим в группу риска развития кардиомиопатии и осуществляющим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до трансплантации, а также спустя 3 и 9-12 месяцев после ее проведения рекомендуется ЭКГ и эхокардиографический (ЭхоКГ) контроль.

Так как Адваграф может способствовать удлинению интервала QT (не вызывая желудочковой тахикардии типа «пируэт») требуется соблюдать особую осторожность при наличии данного врожденного синдрома или подозрении на подобное состояние.

Пациентам с тяжелой дисфункцией печени может потребоваться снижение дозы такролимуса.

При нарушении деятельности почек проводить корректировку доз средства не требуется, вместе с тем, из-за его нефротоксического потенциала, рекомендуется контролировать объем выделяемой мочи, клиренс креатинина, а также сывороточную концентрацию последнего.

Иммуносупрессивная терапия увеличивает угрозу возникновения злокачественных новообразований, поэтому следует носить соответствующую «закрытую» одежду, ограничить ультрафиолетовое облучение и инсоляцию, использовать солнцезащитные средства с максимальным фактором защиты.

Ввиду того, что в состав чернил для маркировки капсул входит соевый лецитин, больным с гиперчувствительностью к сое или арахису крайне важно до начала приема сопоставить риск появления аллергии с пользой от лечения препаратом.

При выполнении потенциально опасных видов работ, требующих быстроты реакций и концентрации внимания, необходимо учитывать, что Адваграф может спровоцировать появление зрительных и неврологических расстройств, особенно при комбинации с этанолом.

Лекарственное взаимодействие

Возможные реакции взаимодействия при сочетанном использовании такролимуса с другими лекарственными веществами/препаратами:

• лекарственные травы или препараты с индуцирующим или ингибирующим действием на CYP3A4 – возможно соответствующее увеличение или уменьшение концентрации такролимуса в крови (необходимо контролировать его уровень для поддержания стабильной и адекватной экспозиции, а также деятельность почек);
• ингибиторы протеаз вируса гепатита C (боцепревир, телапревир), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир, саквинавир), противогрибковые средства (вориконазол, итраконазол, флуконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (эритромицин) – существенно возрастает концентрация такролимуса в крови (требуется снижение доз препарата);
• мефенитоин, гестоден, лидокаин, кортизон, эрготамин, бромокриптин, дапсон, норэтистерон, мидазолам, тамоксифен, миконазол, нилвадипин, (триацетил) олеандомицин, хинидин – данные средства могут выступать в качестве ингибиторов метаболизма такролимуса (показано в исследованиях in vitro);
• никардипин, джозамицин, клотримазол, нифедипин, кларитромицин, амиодарон, дилтиазем, даназол, верапамил, омепразол, этинилэстрадиол, нефазодон, циклоспорин, лансопразол, грейпфрутовый сок – возможно повышение уровня такролимуса в крови;
• нестероидные противовоспалительные средства, пероральные противодиабетические препараты, пероральные антикоагулянты, циметидин – может отмечаться их конкурентное взаимодействие с Адваграфом;
• прокинетики (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид алюминия и магния – возможно увеличение системной экспозиции такролимуса;
• зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенитоин, рифампицин – существенно снижается концентрация такролимуса;
• феназон, фенобарбитал – возможно снижение их клиренса и увеличение периода полувыведения (согласно экспериментальным исследованиям на животных);
• глюкокортикостероиды, изониазид, метамизол натрия, карбамазепин – может отмечаться уменьшение концентрации такролимуса;
• метилпреднизолон или преднизолон (в высоких дозах) – возможно повышение или снижение уровня такролимуса;
• препараты, обладающие нефро- или нейротоксичностью (ганцикловир, нестероидные противовоспалительные препараты, ацикловир, ко-тримоксазол, ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ванкомицин) – данные эффекты усиливаются;
• ибупрофен, амфотерицин В – отмечается усугубление нефротоксичности;
• калий или калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид) в высоких дозах – возможно возникновение или усиление проявлений гиперкалиемии;
• циклоспорин – увеличивается период его полувыведения, также возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов (не рекомендуется сочетать эти препараты);
• фенитоин – возрастает его концентрация;
• гормональные контрацептивы – снижается их клиренс;
• вакцины – проведение вакцинации может быть менее эффективным (не следует применять живые ослабленные вакцины).

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ), вследствие этого шприцы, пробирки и прочее оборудование, применяемое при приготовлении суспензии из содержащегося в капсулах порошка, не должны включать в состав ПВХ.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в месте недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 3 года, после вскрытия алюминиевого пакета – не более 1 года.