Актемра

Актемра – лекарственный препарат иммунодепрессивного действия.

Форма выпуска и состав

Выпускают Актемру в следующих лекарственных формах:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: опалесцирующая или прозрачная, бесцветная или бледно-желтая жидкость (во флаконах из бесцветного стекла по 4, 10 или 20 мл; в картонной пачке с контролем первого вскрытия 1 или 4 флакона);
• раствор для подкожного введения: опалесцирующая или прозрачная, бесцветная или бледно-желтая жидкость (в шприце-тюбике по 0,9 мл, в картонной пачке 4 шприц-тюбика; 1 шприц-тюбик в автоинжекторе, в картонной пачке 4 автоинжектора).

Состав 1 мл концентрата:

• действующее вещество: тоцилизумаб – 20 мг (в 1 флаконе – 80, 200 или 400 мг);
• дополнительные компоненты: дигидрат дигидрофосфата натрия, сахароза, полисорбат 80, додекагидрат гидрофосфата натрия, вода для инъекций.        

Состав 0,9 мл раствора (1 шприц-тюбик):

• действующее вещество: тоцилизумаб – 162 мг;
• дополнительные компоненты: гидрохлорид L-аргинина, полисорбат 80, L-аргинин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, L-метионин, L-гистидин, вода для инъекций.

Показания к применению

• ревматоидный артрит у взрослых с высокой или средней степенью активности, как в виде препарата монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными средствами, в т. ч. в целях торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;
• активный полиартикулярный/системный ювенильный идиопатический артрит у детей старше 2 лет и у взрослых, в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом (для концентрата).

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 2 лет – при терапии полиартикулярного/системного ювенильного идиопатического артрита; до 18 лет – при терапии ревматоидного артрита;
• активные инфекционные заболевания (включая туберкулез);
• сочетанное использование с ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα) или введение на протяжении 1 месяца после завершения курса лечения данными препаратами;
• гиперчувствительность к любому из составляющих лекарственного средства.

Относительные (при следующих заболеваниях/состояниях Актемру следует применять с особой осторожностью):

• инфекции: рецидивирующие инфекционные поражения в анамнезе, а также сопутствующие заболевания, предрасполагающие к появлению инфекций (дивертикулит, сахарный диабет); следует учитывать, что при ревматоидном артрите высокой и средней степени активности могут быть стерты признаки острого воспаления в результате угнетения реакции острой фазы;
• демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы: требуется тщательный контроль для своевременного выявления ранних симптомов, подтверждающих развитие болезни;
• осложнения дивертикулита: наличие язвенных поражений органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулита в анамнезе, ввиду возможной угрозы возникновения перфорации дивертикула у пациентов с ревматоидным артритом; при развитии признаков, которые могут свидетельствовать об осложнении дивертикулита (боль в животе), пациенту требуется срочное обследование для раннего выявления возможной перфорации желудочно-кишечного тракта;
• повышение активности печеночных трансаминаз (при отсутствии признаков печеночной недостаточности): частота данных изменений может особенно увеличиваться при одновременном использовании Актемры и лекарственных препаратов с потенциальным гепатотоксическим действием (включая метотрексат); особая осторожность необходима в случае превышения верхней границы нормы более чем в 1,5 раза (при возрастании данного показателя в 5 раз и более терапию следует отменить);
• печеночная недостаточность и активные заболевания печени: лечение препаратом, особенно при комбинации с метотрексатом может быть ассоциировано с возрастанием активности печеночных трансаминаз;
• изменения показателей липидного обмена: на фоне ревматоидного артрита ввиду возможной угрозы увеличения показателей липидного обмена, их значение требуется оценивать однократно в период с 4 по 8 неделю от начала курса.

Актемру не рекомендуется использовать в период беременности. Применение препарата у беременных женщин допустимо только в исключительных случаях при очевидной клинической необходимости.

Так как неизвестно выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком, кормящим женщинам для назначения препарата нужно соотнести ожидаемую пользу от терапии с возможным вредом для здоровья ребенка.

Способ применения и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Инфузионный раствор следует вводить внутривенно капельно.

Перед использованием концентрат Актемра врач или медицинская сестра разводят в асептических условиях 0,9% раствором хлорида натрия до 100 мл. Внутривенное инфузионное вливание должно длиться не менее одного часа. Рекомендованная доза при лечении ревматоидного артрита составляет 8 мг/кг (0,4 мл/кг) 1 раз в 4 недели. При весе тела пациента свыше 100 кг не следует увеличивать дозу более 800 мг на 1 инфузию.

Перед введением приготовленного раствора необходимо убедиться в отсутствии помутнения, изменения окраски, а также наличия посторонних видимых включений.

Рекомендованная коррекция режима дозирования при повышении активности печеночных ферментов, с учетом превышения верхней границы нормы (ВГН):

• ≥1-3 раза: дозу снижают до 4 мг/мл или отменяют введение до нормализации показателей аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, также возможно изменение доз препаратов сопутствующего лечения; при возобновлении терапии назначают с дозы 4 или 8 мг/кг соответственно клинической необходимости;
• ≥3-5 раз: лечение отменяют до достижения показателя, значение которого будет менее чем в 3 раза превышать ВГН, далее введение препарата возобновляют, следуя вышеуказанным рекомендациям; если при повторном исследовании подтверждается устойчивое превышение ВГН более чем в 3 раза, препарат отменяют;
• ≥5 раз: от лечения препаратом отказываются.

Рекомендованная коррекция режима дозирования при низком абсолютном числе нейтрофилов (АЧН), значение показателя соответствует числу клеток×10⁹/л:

• ≥1: доза остается неизменной;
• 0,5-1: лечение препаратом прерывают до установления показателя, превышающего 1, курс возобновляют в дозе 4 мг/кг, при необходимости дозу повышают до 8 мг/кг;
• <0,5: введения отменяют.

Рекомендованная коррекция режима дозирования при низком числе тромбоцитов (значение показателя соответствует числу клеток×10³/мкл):

• 50-100: курс прерывают; при возрастании значения показателя более 100, курс возобновляют в дозе 4 мг/кг, при необходимости назначают стандартный режим;
• <50: лечение прекращают.

При терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита Актемру назначают внутривенно капельно 1 раз в 4 недели: пациентам с весом менее 30 кг в дозе 10 мг/кг; пациентам с весом от 30 кг и выше – в дозе 8 мг/кг.

При системном ювенильном идиопатическом артрите Актемру вводят внутривенно капельно 1 раз в 2 недели: пациентам с весом менее 30 кг в дозе 12 мг/кг; пациентам с весом от 30 кг и выше – в дозе 8 мг/кг.

Коррекция дозы при лечении полиартикулярного/системного ювенильного идиопатического артрита допускается только при стойком изменении веса тела пациента. Препарат можно использовать как при монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

Готовый раствор для инфузионного вливания химически и физически стабилен при температуре 30 °C в течение 24 часов. Если приготовленный препарат не применяется сразу, его рекомендуется хранить на протяжении указанного периода при температуре 2-8 °C.

Раствор для подкожного введения

Раствор Актемра применяют только для подкожного введения с использованием автоинжектора или одноразового шприц-тюбика. Внутривенное введение данной формы препарата запрещено.

Первую инъекцию необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного специалиста. Места подкожных введений препарата следует каждый раз менять (бедро, плечо, передняя брюшная стенка), от зоны предыдущей инъекции требуется отступать не менее чем на 3 см. Не рекомендуется производить инъекции в области шрамов, гематом, родинок, покраснений, а также в участки кожи с повреждениями, уплотнениями, повышенной чувствительностью. Не следует вводить препарат в места, которые могут подвергнуться раздражению поясом одежды или ремнем.

Перед использованием необходимо убедиться в отсутствии изменения цвета раствора, помутнения, посторонних частиц, а также повреждения любой части шприц-тюбика.

Для лечения ревматоидного артрита подкожное введение Актемры назначают в дозе 162 мг (содержимое 1 шприц-тюбика) 1 раз в 7 дней. Препарат может применяться самостоятельно либо в сочетании с другими базисными средствами противовоспалительного действия (в т. ч. с метотрексатом). Если пациенту был назначен переход с внутривенного на подкожное введение тоцилизумаба, первую инъекцию под кожу следует провести вместо очередной плановой инфузии. Клинический эффект препарата при подкожном введении сопоставив с таковым при внутривенном вливании.

В случае возникновения симптомов серьезных аллергических реакций пациенту может потребоваться срочная медицинская помощь.

Рекомендованное изменение режима дозирования при повышении активности печеночных ферментов, с учетом превышения ВГН:

• ≥1-3 раза: до нормализации показателей аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы вводят 1 раз каждые 14 дней, также возможна коррекция сопутствующих препаратов;
• ≥3-5 раз: использование препарата приостанавливают до достижения показателя с уровнем, меньше чем в 3 раза превышающим ВГН, затем лечение возобновляют согласно рекомендациям; при стойком сохранении повышенных показателей терапию прекращают;
• ≥5 раз: препарат отменяют.

Рекомендованное изменение режима дозирования при низком АЧН (значение показателя соответствует числу клеток×10⁹/л):

• >1: коррекция не проводится;
• 0,5-1: применение препарата прерывают до повышения уровня показателя более 1, терапию в этом случае возобновляют с введения раствора 1 раз в 2 недели, в дальнейшем возможен стандартный режим;
• <0,5: курс отменяют.

Рекомендованное изменение режима дозирования при низком числе тромбоцитов (значение показателя соответствует числу клеток×10³/мкл):

• 50-100: курс прерывают, при увеличении показателя до уровня более 100, инъекции осуществляют 1 раз в 2 недели, затем возможно назначение стандартного режима;
• <50: лечение прекращают.

Лицам преклонного возраста, а также пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.

Не имеется данных, подтверждающих эффективность и безопасность Актемры при печеночной недостаточности, тяжелой и умеренной почечной недостаточности.

Побочные действия

Категории, используемые для описания частоты побочных эффектов: очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), редко (≥1/10000 и <1/1000), нечасто (≥1/1000 и <1/100), часто (≥1/100 и <1/10), очень часто (≥1/10):

• эндокринная система: нечасто – гипотиреоз;
• пищеварительная система: часто – язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе; нечасто – перфорация желудочно-кишечного тракта, стоматит, язва желудка;
• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилактические реакции;
• инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит;
• система кроветворения: часто – нейтропения, лейкопения;
• кожа и ее придатки: часто – флегмона (для концентрата), зуд, сыпь, крапивница;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления;
• дыхательная система: часто – одышка, кашель;
• нервная система: часто – головокружение, головная боль;
• обмен веществ: часто – гиперхолестеринемия; нечасто – гипертриглицеридемия;
• мочевыделительная система: нечасто – нефролитиаз;
• лабораторные показатели и масса тела и лабораторные показатели: часто – повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение веса; нечасто – повышение общего билирубина;
• орган зрения: часто – конъюнктивит;
• организм в целом: часто – периферические отеки.

Дополнительные данные по отдельным нежелательным реакциям при терапии ревматоидного артрита обеими формами препарата:

• реакции после инфузии: случаи повышения артериального давления, в течение суток после завершения инфузионного введения возможно появление головной боли и кожных реакций (сыпь, крапивница), ограничение терапии не назначалось;
• реакции в месте подкожных инъекций: боль, зуд, гематома, эритема; не требуют отмены лечения, проходят самостоятельно и протекают в средней и легкой степени тяжести;
• перфорации желудочно-кишечного тракта: отмечаются преимущественно в виде осложнений дивертикулита, проявляющихся перфорацией нижних отделов желудочно-кишечного тракта, абсцессом, свищом, разлитым гнойным перитонитом;
• иммуногенность: у всех пациентов были выявлены нейтрализующие антитела, у 0,8% – антитела к тоцилизумабу;
• инфекции: наиболее часто было отмечено появлении бактериального артрита, флегмоны, пневмонии, инфекции, вызванной Herpes zoster, дивертикулита, сепсиса, гастроэнтерита (в некоторых случаях они приводили к фатальному исходу); зарегистрировано развитие оппортунистических инфекций (редкие случаи).

Дополнительные данные по отдельным нежелательным реакциям при терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (для инфузионного раствора):

• реакции после инфузии: не отличались по своему характеру от тех, что были отмечены при лечении ревматоидного артрита;
• инфекции: наиболее часто – назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (преимущественно у пациентов с весом меньше 30 кг);
• иммуногенность: единичный случай наличия антител к тоцилизумабу без возникновения реакции гиперчувствительности.

Дополнительные данные о побочных эффектах при лечении системного ювенильного идиопатического артрита (для инфузионного раствора), в основном эти эффекты не отличались от таковых, зарегистрированных при ревматоидном артрите:

• иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были обнаружены у 2 из 112 обследованных пациентов, в 1 случае потребовалась отмена лечения вследствие развития реакции гиперчувствительности;
• реакции после инфузии: ответы в месте внутривенного введения, артралгия, диарея, дискомфорт в эпигастрии, головная боль, крапивница (серьезное явление), сыпь и др.; крайне редко отмечалось возникновение реакции гиперчувствительности, приводящей к отмене терапии;
• инфекции: аналогичные поражениям, зарегистрированные при ревматоидном артрите (за исключением ветряной оспы и среднего отита).

Особые указания

Согласно информации, полученной в ходе постмаркетингового использования Актемры, при проведении внутривенных инфузий, независимо от дозы препарата, были отмечены случаи развития серьезных реакций гиперчувствительности, включающих анафилаксию, (в т. ч. с летальным исходом). Данные явления наблюдались уже во время проведения первой инфузии препарата. Особенно тяжелыми и опасными эти нарушения могут быть у пациентов с указаниями на реакции гиперчувствительности в анамнезе.

При осуществлении внутривенных инъекций должен быть предусмотрен и доступен комплекс необходимых мероприятий для незамедлительного использования при развитии возможной анафилактической либо другой серьезной реакции повышенной чувствительности. Если таковая возникает на фоне терапии, введении препарата требуется немедленно прекратить и в дальнейшем не возобновлять его применение.

В случае развития инфекций тяжелого течения лечение Актемрой нужно прервать до полного устранения инфекционного поражения.

Перед началом курса тоцилизумаба требуется, как и при использовании других биологических препаратов, провести предварительное обследование на наличие латентного туберкулеза. В случае его диагностирования до начала терапии Актемрой назначают проведение стандартного курса антимикобактериальной терапии.

Не рекомендуется комбинировать иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами с применением препарата, ввиду того что профиль безопасности подобного сочетания не установлен.

До назначения курса следует провести вакцинации в соответствии с национальным календарем прививок, соблюдая интервал между иммунизацией и началом курса лечения.

В период терапии были зарегистрированы случаи реактивации вирусных инфекций (в частности вирусного гепатита В). Больные с наличием положительного результата при скрининговом обследовании на гепатит в клинические исследования не были включены.

На фоне лечения возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (без серьезных случаев кровотечения). В связи с этим необходим периодический контроль уровня нейтрофилов и тромбоцитов (начиная со второго или третьего введения препарата и далее в соответствии с клинической практикой).

У больных системным ювенильным идиопатическим артритом возможно развитие синдрома активации макрофагов, представляющего собой серьезное, угрожающее жизни состояние. В период появления данного синдрома безопасность и эффективность Актемры не были изучены.

Во время применения препарата возможно развитие головокружения, вследствие которого до нормализации состояния не рекомендуется управлять автотранспортом и другими сложными механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тоцилизумаба при его комбинации со следующими лекарственными средствами: нестероидные противовоспалительные препараты, метотрексат, глюкокортикостероиды, противомалярийные препараты (производные хлорохина), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб), анальгетики (трамадол, парацетамол, кодеин и их производные), иммуносупрессанты (лефлуномид, азатиоприн).

Сочетанное однократное введение 1 раз в неделю Актемры в дозе10 мг/кг с 10-25 мг метотрексата, на экспозицию последнего клинически значимого влияния не оказывало.

Комбинированное применение тоцилизумаба с другими биологическими базисными противовоспалительными средствами не было изучено.

В начале курса Актемры, а также при его завершении необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, принимающих препараты в индивидуально назначенных дозах и метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (блокаторы медленных кальциевых каналов аторвастатин, теофиллин, циклоспорин, фенитоин, варфарин, бензодиазепины). Для поддержания терапевтического эффекта данных средств может потребоваться увеличение их дозы. В связи с длительным периодом полувыведения тоцилизумаба его влияние на активность CYP450 ферментов еще возможно на протяжении нескольких недель после завершения курса.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, недоступном для детей, при температуре 2-8 °C, не замораживать.

Срок годности – 2,5 года.