Алкеран

Алкеран – противоопухолевый препарат; цитостатическое алкилирующее соединение.

Форма выпуска и состав

Выпускается Алкеран в следующих лекарственных формах:

• Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций: порошок почти белого или белого цвета, не содержащий видимых частиц после растворения; прилагаемый растворитель: бесцветный и прозрачный раствор с запахом спирта (по 50 мг в стеклянном флаконе, в пластиковом пенале 1 флакон препарата в комплекте с 1 флаконом растворителя (10 мл), в картонной пачке 1 пенал);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: почти белого или белого цвета, двояковыпуклые, круглые, с выдавленной надписью «GX EH3» на одной стороне и «А» – на другой; ядро таблетки почти белого или белого цвета (по 25 шт. во флаконе из темного стекла, в картонной пачке 1 флакон).

Состав лиофилизированного порошка в 1 флаконе:

• активное вещество: мелфалан (в виде гидрохлорида) – 50 мг;
• дополнительные компоненты: повидон К12, хлористоводородная кислота.

Растворитель: этанол (96%), натрия цитрат, вода для инъекций, пропиленгликоль.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: мелфалан – 2 мг;
• дополнительные компоненты: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон;
• пленочная оболочка: Опадрай белый YS-1-18097-A (титана диоксид, макрогол, гипромеллоза).

Показания к применению

Лиофилизированный порошок

Для проведения регионарной артериальной перфузии:

• локализованная саркома мягких тканей конечностей;
• локализованная меланома конечностей.

Для внутривенного введения:

• распространенный рак яичника (в стандартных дозах);
• распространенная нейробластома у детей (в высоких дозах);
• множественная миелома (в стандартных и высоких дозах).

Таблетки

• распространенная аденокарцинома яичника;
• множественная миелома;
• истинная полицитемия;
• карцинома молочной железы.

Противопоказания

Применение Алкерана противопоказано при гиперчувствительности к компонентам средства.

В период беременности (особенно в I триместре) следует избегать терапии мелфаланом, его применение допустимо только в случаях, угрожающих жизни матери.

При необходимости использования препарата в период лактации грудное вскармливание требуется прекратить.

Если любому из партнеров назначена терапия Алкераном, во время ее проведения следует использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозировка

Так как Алкеран относится к алкилирующим соединениям, его назначение должен осуществлять только врач, имеющий опыт проведения терапии злокачественных новообразований этой группой препаратов.

Лиофилизированный порошок

Приготовленный из лиофилизированного порошка Алкерана раствор применяют для внутривенного введения. В исключительных случаях допускается внутриартериальное введение, проводимое при помощи регионарной артериальной перфузии.

Раствор рекомендуется готовить непосредственно перед использованием (ввиду его ограниченной стабильности) при комнатной температуре, посредством одномоментного введения во флакон с порошком 10 мл прилагаемого растворителя, и дальнейшего интенсивного встряхивания средства до полного растворения. Содержание безводного мелфалана на 1 мл готового раствора составляет 5 мг, при этом уровень рН препарата приблизительно равен 6,5.

Приготовленный раствор нельзя хранить в холодильнике, т. к. в нем может образоваться осадок.

Внутривенно средство следует вводить медленно с использованием специального закрывающегося доступа в инфузионной системе, на фоне быстрого капельного вливания другого раствора. В случае невозможности введения препарата в другой раствор, Алкеран можно дополнительно развести изотоническим раствором (0,9%) хлорида натрия в емкости для инфузий.

Смешивать Алкеран с растворами, содержащими глюкозу (декстрозу), запрещено!

Следует учитывать, что при последующем разведении, а также при температуре от 25 °C и выше стабильность препарата снижается. Вследствие этого интервал с момента приготовления средства и до завершения его инфузионного вливания не должен превышать 1,5 часа.

При затрудненном доступе к периферическим венам, а также при назначении высоких доз раствор рекомендуется вводить в центральные вены. В ходе проведения инъекций следует остерегаться экстравазации.

Если в препарате (приготовленном или разбавленном) наблюдается помутнение или кристаллизация, необходимо провести его утилизацию.

Раствор Алкерана может быть использован как препарат монотерапии, так и в сочетании с другими цитотоксическими средствами, а в некоторых случаях – с преднизолоном. Комбинированное лечение, как правило, проводится по прерывистой схеме.

Рекомендованный режим дозирования при внутривенном введении препарата:

• множественная миелома: монотерапия – 1 раз в 4 недели в дозе 16 мг/м² поверхности тела (0,4 мг/кг веса тела), комбинированная терапия с цитостатиками – 8-30 мг/м² поверхности тела с перерывами в 2-6 недель (повторное введение осуществляют только при восстановлении за этот период показателей периферической крови); при назначении высокодозной терапии рекомендуется однократное введение 100-200 мг/м² (от 2,5 до 5 мг/кг), если используются дозы свыше 140 мг/м², пациенту необходима аутотрансплантация костного мозга; при наличии почечной недостаточности дозу следует снизить вдвое;
• аденокарцинома яичников: монотерапия – 1 раз в 4 недели в дозе около 40 мг/м² (1 мг/кг); в комбинации с цитостатиками – 1 раз в 4-6 недель по 12-16 мг/м² (0,3-0,4 мг/кг);
• прогрессирующая нейробластома у детей: монотерапия, комбинация с другими цитостатиками и/или лучевой терапией, под защитой аутологичного костного мозга – однократно 100-240 мг/м² или разделив дозу на 3 равные части вводят раствор на протяжении трех дней подряд.

При лечении злокачественной меланомы и саркомы мягких тканей назначается внутриартериальное введение с применением гипертермической регионарной перфузии.

Таблетки

Таблетки Алкеран принимают внутрь, не разламывая, глотая целиком.

Доза и продолжительность лечения устанавливается врачом на основании клинических показаний. При пероральном использовании требуется учитывать, что всасывание средства после приема может варьировать, вследствие этого для достижения терапевтической концентрации мелфалана возможно постепенное увеличение его дозы до возникновения признаков миелосупрессии.

Рекомендованный режим дозирования:

• множественная миелома: в течение 4 дней взрослые пациенты принимают в сутки обычно 0,15 мг/кг, разделенные на несколько приемов, интервалы между повторными курсами терапии – 6 недель; также возможно назначение других схем лечения, информация о которых имеется в специальной литературе; в некоторых случаях комбинация с преднизолоном может быть более эффективна, чем монотерапия;
• карцинома молочной железы: в течение 5 дней принимают в сутки по 0,15 мг/кг или по 6 мг/м², курс повторяют через каждые 6 недель; при усилении угнетения костномозгового кроветворения дозу уменьшают;
• распространенная аденокарцинома яичников: в течение 5 дней принимают в сутки 0,2 мг/кг, повторные курсы проводят через 4-8 недель или с учетом восстановления функции костного мозга;
• полицитемия истинная: в целях индукции ремиссии в течение 5-7 дней принимают в сутки по 6-10 мг, в дальнейшем дозу уменьшают до 2-4 мг до наступления терапевтического эффекта; при проведении поддерживающей терапии принимают 1 раз в неделю 2-6 мг.

В случае непрерывного использования Алкерана необходимо учитывать возможность тяжелой миелосупрессии. В период всей терапии требуется регулярный контроль картины крови, а при необходимости – проведение коррекции дозы или перерывов в лечении.

У лиц пожилого возраста применение высоких доз препарата возможно только при адекватном общем состоянии (опыт использования мелфалана у этой категории больных ограничен).

Внутривенное введение раствора в дозах 8-40 мг/м² при наличии тяжелой или умеренной почечной недостаточности целесообразно начинать с дозы уменьшенной на 50%, а последующие дозы подбирать с учетом степени угнетения функции костного мозга.

Если клиренс креатинина менее 30-50 мл/мин использовать высокие дозы Алкерана не рекомендуется.

Побочные действия

• пищеварительная система: очень часто – рвота, тошнота, диарея, стоматит (при высоких дозах); редко – поражения печени (от нарушения активности функциональных печеночных проб до гепатита и желтухи), веноокклюзионная болезнь (при высоких дозах), стоматит (при стандартных дозах);
• лимфатическая система и система кроветворения: очень часто – угнетение костномозгового кроветворения, приводящее к развитию тромбоцитопении и лейкопении; редко – гемолитическая анемия;
• мочевыделительная система: часто – повышение уровня мочевины в крови (при нарушении функции почек у больных миеломной болезнью);
• дыхательная система: редко – легочный фиброз, интерстициальная пневмония (вплоть до летального исхода);
• дерматологические реакции: очень часто – алопеция (при высокодозной терапии); часто – алопеция (при стандартных дозах); редко – кожный зуд, макулопапулезная сыпь;
• иммунная система: редко – аллергические реакции (кожная сыпь, отек, крапивница, зуд и анафилактический шок отмечаются, преимущественно при внутривенном введении); отдельные случаи – остановка сердца;
• прочие: очень часто при парентеральном введении – ощущение покалывания и/или жара.

Особые указания

У многих женщин, не достигших менопаузы, Алкеран может подавлять функцию яичников, тем самым вызывая аменорею. Согласно некоторым данным также возможно неблагоприятное влияние препарата на сперматогенез у мужчин, что может способствовать развитию преходящей или стойкой стерильности.

В период терапии иммунизация живой вакциной не рекомендуется, ввиду того, что в некоторых случаях у пациентов с ослабленным иммунитетом существует угроза развития инфекции.

Так как раствор для инъекций при экстравазации может вызвать местное повреждение тканей, граничащих с сосудом, его не следует вводить непосредственно в периферическую вену.

Внутривенную высокодозную терапию препаратом из-за высокого риска и получения сложного поддерживающего лечения требуется проводить только в специализированных центрах, под контролем опытных врачей. Высокие дозы назначают при условии обеспечения адекватной функции органов и удовлетворительного общего состояния пациента. Больным показано профилактическое использование антибактериальных препаратов и при необходимости компонентов крови.

Алкеран следует применять с особой осторожностью у пациентов, которые недавно прошли курс химиотерапии или лучевой терапии, из-за риска усугубления токсического влияния на костный мозг.

Известно, что мелфалан (как и другие алкилирующие средства) может спровоцировать развитие лейкоза. Перед назначением препарата необходимо сопоставить ожидаемую пользу от его использования с возможной угрозой возникновения этого осложнения.

Алкеран относится к сильнодействующим миелосупрессивным средствам, поэтому, для предупреждения возможного развития чрезмерной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга при лечении, требуется осуществлять регулярный контроль клеточного состава крови. Это позволяет при необходимости скорректировать дозу или временно отказаться от введения мелфалана.

Так как процесс снижения числа клеток крови может продолжаться и после прекращения применения препарата, при первых же признаках слишком резкого уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия должна быть временно приостановлена.

В целях профилактики развития гиперурикемии рекомендуется прием препаратов, подщелачивающих мочу, а также обильное питье.

При лечении необходимо соблюдать правила по обращению с цитостатиками. Раствор должен готовиться под наблюдением опытного специалиста в асептических условиях в лабораторном шкафу с вертикальной вытяжкой, или при отсутствии специального оборудования в изолированном предназначенном для этих целей помещении в клинике или аптеке. Медперсонал, готовящий растворы и проводящий инъекции, должен быть одет в специальную защитную одежду (включая одноразовый фартук и перчатки из качественного поливинилхлорида, хирургическую маску и защитные очки, которые нужно тщательно вымывать после каждого применения).

Если раствор был случайно пролит или разбрызган, соответствующим образом одетому персоналу необходимо немедленно протереть загрязненную поверхность влажными бумажными полотенцами, которые потом следует отправить в контейнер для опасных отходов на утилизацию. Поверхность требуется тщательно промыть водой.

При попадании раствора на кожу его нужно смыть большим объемом холодной воды с мылом, а затем желательно проконсультироваться у специалиста.

Если произошел случайный контакт препарата со слизистой оболочкой глаз,их требуется сразу же промыть раствором хлористого натрия для глаз (или большим количеством воды) и незамедлительно обратиться к врачу.

Таблетки Алкеран категорически запрещено разламывать, при нарушенной целостности оболочки таблетка является опасной для здоровья.

При уничтожении неиспользованного раствора, ампул, таблеток, инфузионных систем, шприцев и игл медперсонал должен строго придерживаться соответствующих требований.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное использование у детей мелфалана и налидиксовой кислоты может привести к развитию геморрагического энтероколита с летальным исходом.

Метамизол натрия, хлорамфеникол и хлорпромазин способствуют усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Сочетание циклоспорина с высокими дозами мелфалана может вызвать развитие функциональных нарушений почек.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, защищенном от света: лиофилизированный порошок при температуре до 30 °C; таблетки – от 2 до 8 °C.

Срок годности лиофилизированного порошка – 3 года, таблеток – 2 года.