Бортезомиб

Содержание:

1. Форма выпуска и состав
2. Показания к применению
3. Противопоказания
4. Способ применения и дозировка
5. Побочные действия

6. Особые указания
7. Лекарственное взаимодействие
8. Аналоги
9. Сроки и условия хранения
10. Условия отпуска из аптек

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения Бортезомиб Бортезомиб – лекарственное средство противоопухолевого действия.

Форма выпуска и состав

Выпускают Бортезомиб в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белая или почти белая масса с пористой структурой (по 3,5 мг в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон).

Состав препарата в 1 флаконе:

активное вещество: бортезомиб – 3,5 мг;
дополнительные компоненты: азот, маннитол.

Показания к применению

мантийноклеточная лимфома (после получения, по меньшей мере, первой линии терапии);
множественная миелома.

Противопоказания

беременность и период лактации;
возраст до 18 лет (отсутствует опыт применения);
поражение перикарда;
острое течение диффузных инфильтративных заболеваний легких;
гиперчувствительность к любому из составляющих препарата, а также к бору.

С осторожностью следует применять Бортезомиб при следующих болезнях/состояниях:

угроза развития хронической сердечной недостаточности;
обмороки;
выраженные нарушения функции почек;
нарушения функции печени в тяжелой и средней степени;
обезвоживание, возникшее при диарее или рвоте;
запор;
указания в анамнезе на судороги, эпилепсию или диабетическую нейропатию;
комбинированное использование с гипотензивными и пероральными гипогликемическими средствами, субстратами или ингибиторами изофермента CYP3A4, субстратами изофермента CYP2C9.

Способ применения и дозировка

Бортезомиб вводят только п/к и в/в струйно.

Интратекально вводить препарат запрещено!

Во время приготовления раствора требуется соблюдать соответствующие меры асептики. Препарат нельзя смешивать ни с какими другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия. Приготовленный раствор запрещен к использованию в случае изменения цвета или присутствия механических включений.

Концентрация раствора Бортезомиба при в/в инъекциях должна составлять 1 мг/мл, при п/к – 2,5 мг/мл.

При в/в введении лиофилизат, содержащийся в 1 флаконе разводят 0,9% раствором хлорида натрия в объеме 3,5 мл. Полученный раствор вливают в/в болюсно на протяжении 3–5 секунд через центральный или периферический венозный катетер.

При п/к введении содержимое 1 флакона разводят 0,9% раствором хлорида натрия в объеме 1,4 мл. Приготовленный раствор вводят п/к в область живота или бедра, место инъекций следует постоянно менять, отступая от предыдущего участка введения на 2,5 см и более. Вводить препарат в поврежденные/чувствительные зоны нельзя. В случае появления местных реакций можно снизить концентрацию раствора (до 1 мг/мл) или перевести больного на в/в введение бортезомиба.

Монотерапия

Рекомендуемая доза Бортезомиба при в/в и п/к инъекциях составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела. Введения осуществляют на протяжении 2 недель 2 раза в неделю (в 1, 4, 8 и 11-й дни), затем проводят 10-дневный перерыв (с 12 по 21-й день). Интервал между введениями последовательных доз препарата должен быть не менее 72 часов. Оценивать эффективность проводимого лечения следует после завершения 3 и 5 циклов. При достижении полного клинического ответа рекомендуется провести дополнительно 2 цикла.

При длительности терапии более 8 циклов можно продолжать использовать Бортезомиб по стандартной схеме или в соответствии со схемой поддерживающей терапии, при которой его вводят 1 раз в неделю на протяжении 4 недель (в 1, 8, 15 и 22-й дни) с дальнейшим 13-дневным перерывом (с 23 по 35-й день).

В случае отсутствия клинического ответа (прогрессирование/стабилизация болезни после 2 или 4 циклов соответственно) применение препарата может быть продолжено в комбинации с дексаметазоном в высоких дозах. Последний в данном случае принимают перорально по 40 мг с каждой дозой Бортезомиба (20 мг в день введения и 20 мг на следующий день). Дексаметазон принимают таким образом в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, за 3 недели курсовая доза составляет 160 мг.

Коррекция режима дозирования необходима, если в период лечения возникает гематологическая токсичность IV степени или любой негематологический токсический эффект III степени (кроме нейропатии). Следует приостановить лечение Бортезомибом, возобновить затем терапию после исчезновения симптомов токсичности можно в дозе, сниженной на 25% (с 1,3 до 1 мг/м², с 1 до 0,7 мг/м²).

Коррекцию дозы также требуется проводить при развитии нейропатических болей и/или периферической сенсорной нейропатии (с учетом ее тяжести):

I степень без боли или утраты функции – коррекция не требуется;
I степень с болью или II степень (с нарушением функции при сохранении повседневной активности) – дозу снижают до 1 мг/м²;
II степень с болью или III степень (при нарушении повседневной активности) – лечение приостанавливают, а после снятия симптомов токсичности возобновляют, снижая дозу до 0,7 мг/м² и частоту введения до 1 раза в неделю;
IV степень (двигательная нейропатия, угрожающая жизни или с риском развития паралича, или сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности) – терапию препаратом прекращают.

Пациентам, находящимся на диализе, Бортезомиб рекомендуется вводить после проведения его сеанса. При наличии средней и тяжелой степени нарушений печеночной функции требуется снижение начальных доз.

Комбинированная терапия

При сочетании с пероральным приемом преднизолона и мелфалана Бортезомиб вводят в разовой дозе 1,3 мг/м² в/в струйно или п/к . Разовая доза преднизолона составляет 60 мг/м², мелфалана – 9 мг/м².

Обычно проводят 9 циклов по 6 недель. С 1 по 4 цикл Бортезомиб вводят 2 раза в неделю (в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й дни), с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю (в 1, 8, 22 и 29-й дни).

До начала нового цикла терапии необходимо проводить исследование крови. Начинать новый цикл можно только при следующих показателях:

содержание тромбоцитов – более 70×10⁹/л;
абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – более 1×10⁹/л.

Негематологическая токсичность должна быть снижена до исходного уровня или до I степени.

Побочные действия

инфекционные и инвазионные болезни: часто – опоясывающий/простой герпес, грибковые инфекции; нечасто – воспаление подкожной жировой клетчатки, герпетический менингоэнцефалит, сепсис, грипп, бактериемия, бронхопневмония, ячмень, герпесвирусная инфекция, стафилококковые, зубные, ушные и кожные инфекции; редко – синдром хронической усталости, мастоидит, генитальный герпес, тонзиллит, менингит, вирусная инфекция Эпштейна – Барр;
кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – фебрильная нейтропения, коагулопатия, тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз, лимфаденопатия, панцитопения, гемолитическая анемия; редко – синдром повышенной вязкости крови, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), нарушения со стороны тромбоцитов, геморрагический диатез, тромбоцитоз, лимфоцитарная инфильтрация;
нервная система: очень часто – невралгия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, нейропатия; часто – головная боль, извращение вкуса, головокружение, вялость, двигательная нейропатия, потеря сознания; нечасто – периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, тремор, потеря памяти (исключая деменцию), нейротоксичность, синдром беспокойных ног, постгерпетическая невралгия, синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатия, судороги, расстройство речи, нарушение концентрации внимания, ишиас, патологические рефлексы, паросмия, мигрень; редко – вегетативная нейропатия, предобморочное состояние, расстройства нервной системы, нарушение мозгового кровообращения, отек мозга, внутримозговое/внутричерепное кровоизлияние, дисбаланс вегетативной нервной системы, психомоторная гиперактивность, синдром поражения ствола мозга, транзиторная ишемическая атака, компрессия спинного мозга, корешковый синдром, паралич черепных нервов, кома, расстройства движений, когнитивные расстройства, слюнотечение, радикулит, гипотония мышц, парез, паралич;
новообразования (в т. ч. полипы/кисты): редко – плазмоцитарный лейкоз, грибовидный микоз, злокачественные/доброкачественные/неуточненные новообразования, карцинома почки;
иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – реакции с развитием иммунных комплексов по III типу, отек Квинке, амилоидоз, анафилактический шок;
нарушения психики: часто – тревожность, расстройства/нарушения сна и настроения; нечасто – психотическое расстройство, изменения психического статуса, возбужденное состояние, галлюцинации, спутанность сознания; редко – расстройство адаптации, суицидальные мысли, снижение либидо, делирий;
эндокринная система: нечасто – гипертиреоз, синдром Иценко – Кушинга, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко – гипотиреоз;
обмен веществ и питание: очень часто – понижение аппетита; часто – изменение активности ферментов, гипергликемия, гипокалиемия, обезвоживание; нечасто – дефицит витамина В₁₂, гипо- или гипернатриемия, синдром лизиса опухоли, гипо- или гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипогликемия, кахексия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гиперурикемия, отсутствие прибавки/уменьшение веса, задержка жидкости, сахарный диабет; редко – чрезмерное накопление жидкости, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, подагра, гиперфосфатемия, гипермагниемия, гиповолемия, гипо- или гиперхлоремия, дефицит витаминов группы В, нарушение обмена веществ, увеличение веса, непереносимость алкоголя;
сердечно-сосудистая система: часто – гематома, ощущение сердцебиения, постуральная/ортостатическая гипотензия, понижение/повышение артериального давления, флебит, сердечно-сосудистые нарушения, развитие/обострение хронической сердечной недостаточности, атриовентрикулярная блокада, аритмия, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка синусового узла, фибрилляция предсердий, гипокинезия желудочков, остановка сердца; нечасто – легочная гипертензия, застой крови в малом круге кровообращения, приливы крови, гиперемия, изменение окраски/набухание вен, пурпура, экхимоз, петехии, снижение периферического кровообращения, тромбофлебит, циркуляторный коллапс, кровотечение, тромбоз глубоких вен, кровоточивость ран, васкулит, перикардит, фибрилляция сердца, брадикардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, кардиопульмональный шок, желудочковая дисфункция; редко – стенокардия нестабильная, тампонада сердца, заболевания клапанов сердца, понижение фракции выброса левого желудочка, аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, коронарная недостаточность, эмболия периферических сосудов и легочной артерии, бледность, лимфедема, вазодилатация, эритромелалгия, венозная недостаточность;
орган зрения: часто – боль в глазах, снижение четкости зрения, окологлазничный отек; нечасто – усиленное слезотечение, конъюнктивит, инфекции век, нарушения зрения, кровоизлияние в глаз, светобоязнь, выделение из глаз, гиперемия конъюнктивы, диплопия, сухость, раздражение и воспаление глаз; редко – экзофтальм, ретинит, поражения глаз (в т. ч. век), фотопсия, слепота, поражение роговицы, оптическая нейропатия, скотома, дакриоаденит;
лабиринтные нарушения и орган слуха: часто – вертиго; нечасто – дискомфорт в области уха, звон в ушах, нарушение слуха (вплоть до глухоты); редко – кровотечение из уха, вестибулярный нейронит;
желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): очень часто – тошнота, диарея/запор, рвота; часто – сухость во рту, икота, жидкий стул, диспепсия, стоматит, отечность губ, рвота кровью, метеоризм, нарушения в полости рта, боль в области горла, глотки, живота; нечасто – паралитическая кишечная непроходимость, мелена, колит, острый панкреатит, нарушение моторики и воспаление слизистой ЖКТ, гастрит, дисфагия, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, энтерит, кровотечение из ЖКТ, боли в области селезенки, псевдомембранозный колит, налет/изъязвления на языке, петехии/изъязвление слизистой оболочки рта, отрыжка, гиперсекреция слюнных желез, усиление аппетита, кровотечение из десен, изменение окраски языка; редко – отек языка, ишемический колит, перитонит, синдром раздраженного кишечника, недержание кала, изъязвления/перфорация ЖКТ, хейлит, гипертрофия десен, асцит, выделения из прямой кишки, боль в губах, волдыри в глотке, периодонтит, нарушения стула, фекалома, анальная трещина, мегаколон, атония анального сфинктера, прокталгия, изменение ритма дефекации;
печень и желчевыводящие пути: нечасто – гипопротеинемия, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, кровоизлияние в печень, холестаз, гепатит; редко – желчнокаменная болезнь, гепатомегалия, печеночная недостаточность, цитомегаловирусный гепатит, синдром Бадда – Киари;
кожа и подкожные ткани: очень часто – кожная сыпь; часто – зудящая сыпь, экзема, зуд, крапивница, сухость кожи, покраснения, усиление потоотделения; нечасто – псориаз, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, отек лица/век, папулезная /макулезная сыпь, фотосенсибилизация, угревая сыпь, поражение ногтей/кожи, алопеция, дерматит, изменение структуры волос, изменение пигментации кожи, генерализованная сыпь, кровоподтек, атопический дерматит, мультиформная эритема, новообразования кожи, токсическая кожная сыпь, узелки на коже, ихтиоз, ночная потливость, пурпура, петехии, волдыри, пролежни, экхимоз, гипергидроз; редко – ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритроз, себорея, холодный пот, сетчатое ливедо, подкожные кровотечения, уплотнение/язвы кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера – Канофа, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, реакции со стороны кожи; крайне редко – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
дыхательная система: очень часто – одышка; часто – носовое кровотечение, ринорея, инфекции дыхательных путей, кашель, одышка при физических нагрузках; нечасто – заложенность носа, тахипноэ, остановка дыхания, дисфония, плевральный выпот, гипоксия, свистящее дыхание, респираторный алкалоз, бронхоспазм, ринит, хрипота, гипервентиляция/отек легких, боли в придаточных пазухах носа и грудной клетки, ортопноэ, хроническая обструктивная болезнь легких, кровохарканье, чувство стеснения в горле, плеврит, гипоксемия; редко – кашлевой синдром верхних дыхательных путей, пневмонит, раздражение горла, дыхательная недостаточность, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, альвеолярное кровоизлияние в легкое, острое диффузное инфильтративное поражение легких, пневмоторакс, острый респираторный дистресс-синдром, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, интерстициальное заболевание/фиброз легких, нарушение со стороны бронхов, гипокапния, ателектаз;
почки и мочевыводящие пути: часто – дизурия, нарушение почечной функции; нечасто – почечная колика, затруднение/задержка мочеиспускания, почечная недостаточность, гематурия, олигурия, протеинурия, частые мочеиспускания, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей, азотемия, боль в пояснице, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря;
половые органы и молочная железа: нечасто – боль в гениталиях, вагинальные кровотечения, эректильная дисфункция; редко – болезненность придатков яичек, изъязвление вульвы, нарушение функции молочной железы и яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, простатит;
скелетно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – костно-мышечные боли, слабость мышц, артралгия, мышечные судороги, боли в костях, конечностях и спине; нечасто – миопатия, мышечные подергивания/спазмы, ощущение тяжести, ригидность мышц, отеки/тугоподвижность суставов, боль в челюстях, артрит; редко – инфекции и воспаления костно-мышечной и соединительной ткани, синдром височно-нижнечелюстного сустава, костные нарушения, рабдомиолиз, фистула, боль в челюсти, суставной выпот, синовиальная киста;
общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто – отеки, слабость, астения, чувство недомогания, периферические отеки, гриппоподобные симптомы; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, чувство сдавливания/дискомфорт в грудной клетке, озноб, боль в груди, ощущение изменения температуры тела, флебит, нарушения со стороны слизистых оболочек, нарушение походки, ощущение холода, изменение чувства жажды, гиперемия, жжение и боль в месте введения, осложнения, ассоциированные с катетером; воспаление подкожно-жировой клетчатки – при экстравазации; редко – полиорганная недостаточность, грыжа, смерть, кровотечение в месте введения, нарушение процессов заживления, ощущение инородного тела, некардиальная боль в груди;
осложнения манипуляций, интоксикации и травмы: нечасто – контузии, падения; редко – переломы, радиационное поражение, ригидность, трансфузионные реакции, травмы суставов, разрывы, ожоги, боль во время процедуры;
терапевтические и хирургические манипуляции: редко – активация макрофагов;
наследственные, генетические и врожденные нарушения: редко – ихтиоз, мальформация ЖКТ, аплазия;
инструментальные и лабораторные данные: часто – уменьшение веса, повышение активности лактатдегидрогеназы крови; нечасто – повышение содержания мочевины в крови, снижение уровня гидрокарбонатов в крови, увеличение веса, повышение концентрации С-реактивного белка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы крови; редко – увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, изменения в анализе мочи, изменение содержания газов в крови, протромбинового времени и электрокардиограммы, понижение pH желудочного сока.

Особые указания

Бортезомиб предназначен исключительно для п/к и в/в болюсного введения.

Интратекально вводить препарат нельзя, так как это может привести к летальному исходу.

Лечение препаратом необходимо осуществлять только под контролем опытного врача, у которого имеется опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Работая с раствором нужно руководствоваться общепринятыми правилами обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

В период каждого цикла лечения, а также до его начала требуется выполнять клинический анализ крови с проведением подсчета лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

В целях лечения гематологической токсичности возможно назначение колониестимулирующих факторов, переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы.

При введении бортезомиба больным, принимающим пероральные противодиабетические препараты, следует контролировать концентрацию глюкозы в крови и в случае необходимости своевременно корректировать дозу противодиабетических средств.

Если в период терапии наблюдаются ощущение легкости в голове, головокружения или обмороки, необходимо проконсультироваться у врача, т. к. эти симптомы могут быть проявлениями ортостатической гипотензии. При возникновении данного осложнения рекомендуется гидратация и введение симпатомиметиков и/или глюкокортикоидов, а также снижение дозы гипотензивных средств (при необходимости).

На фоне терапии Бортезомибом возможно появление зрительных расстройств, головокружений, обмороков и других нежелательных эффектов, в случае развития подобных состояний следует воздержаться от вождения автотранспорта и управления другой техникой.

Лекарственное взаимодействие

Ввиду возможного риска возникновения нежелательных эффектов комбинированное использование Бортезомиба с другими лекарственными средствами допускается только по назначению лечащего врача.