Династат

Династат – нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), обладающий выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Династата – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций (д/и): пористая масса рассыпчатая или спрессованная в таблетку, от почти белого до белого цвета, в комплекте с растворителем в виде прозрачного бесцветного раствора (лиофилизат во флаконах по 20 мг в комплекте с растворителем в ампулах по 1 мл, в картонной пачке 1, 3, 5 или 10 комплектов; лиофилизат во флаконах по 40 мг в комплекте с растворителем в ампулах по 2 мл, в картонной пачке 1, 3, 5 или 10 комплектов).

В 1 флаконе с лиофилизатом содержится:

• действующее вещество: парекоксиб (в форме натриевой соли) – 20 или 40 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидрофосфата гептагидрат (sodium hydrogen phosphate heptahydrate), фосфорная кислота/натрия гидроксид – в количестве, необходимом для поддержания уровня рН.

В 1 ампуле с растворителем содержится раствор NaCl (натрия хлорид) 0,9% – 1 или 2 мл соответственно.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Династат является селективным ингибитором ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2). После введения препарата его активное вещество парекоксиб в результате ферментного гидролиза быстро метаболизируется в печени до вальдекоксиба – метаболита с выраженной фармакологической активностью.

Механизм действия вальдекоксиба связан с избирательным угнетением активности фермента ЦОГ-2, вследствие чего замедляется метаболизм арахидоновой кислоты и угнетается синтез простагландинов, являющихся медиаторами воспаления, боли и лихорадки. Вальдекоксиб обладает не только центральным, но и периферическим механизмом действия. При этом он не подавляет ЦОГ-1 (циклооксигеназу-1) и практически не влияет на зависящие от этого фермента физиологические процессы в тканях организма (в особенности в слизистой оболочке желудка и кишечника), а также на тромбообразование и свертываемость крови.

Вследствие избирательного действия (подавления ЦОГ-2 и отсутствия влияния на ЦОГ-1) при терапии Династатом вероятность развития эндоскопически подтвержденных эрозий, и язв желудка и двенадцатиперстной кишки значительно ниже, чем на фоне лечения неселективными НПВП.

Фармакокинетика

При внутривенном (в/в) или внутримышечном (в/м) введении под действием ферментов печени парекоксиб быстро метаболизируется с образованием вальдекоксиба.

Фармакокинетические показатели:

• всасывание: после в/в введения препарата в дозах 20, 50 и 80 мг/сутки фармакокинетические показатели вальдекоксиба (суммарная и максимальная концентрации в плазме крови) изменяются в линейной зависимости. В результате однократного в/в или в/м введения Династата в дозе 20 мг максимальная концентрация вальдекоксиба наступает приблизительно спустя 60 или 30 минут соответственно. Показатели суммарной и максимальной концентрации вещества после в/м и в/в введения приблизительно одинаковы;
• распределение: при в/в введении препарата 2 раза в сутки Css (стационарная концентрация вещества в крови) вальдекоксиба в плазме наступает в течение 4 суток. После в/в инъекции Vd (объем распределения) вальдекоксиба составляет примерно 55 л. При концентрациях вещества, установившихся в результате приема максимальной дозы 80 мг в сутки, с белками плазмы связывается приблизительно 98%. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) накапливается преимущественно в эритроцитах;
• метаболизм: парекоксиб метаболизируется в вальдекоксиб и метилуксусную кислоту быстро и практически полностью. Период полувыведения (T_1/2) вальдекоксиба из плазмы крови составляет приблизительно 22 минуты. Интенсивный метаболизм в печени происходит многими путями, включая метаболизм с участием изоэнзимов CYP2C9 и CYP3A4, а также путем CYP-независимого глюкуронирования сульфонамидного составляющего (примерно 20%). В плазме крови обнаруживается активный ингибитор ЦОГ-2 гидроксилированный метаболит вальдекоксиба. На его долю приходится примерно 10% концентрации вещества. В связи с невысоким значением концентрации можно полагать, что после применения терапевтических доз Династата клиническое влияние этого метаболита незначительное;
• выведение: вальдекоксиб в основном выводится вследствие метаболического процесса в печени, менее 5% выводится с мочой в неизмененном состоянии. С мочой выделяется приблизительно 70% дозы в виде неактивных метаболитов. Неизмененный парекоксиб не обнаруживается в моче, лишь в следовых количествах наблюдается в кале. Показатель плазматического клиренса для вальдекоксиба – приблизительно 6 л/час. После в/м и в/в введения T_1/2 вещества составляет примерно 8 часов. При гемодиализе препарат не выводится.

Так как клиренс вальдекоксиба у больных пожилого возраста снижен, плазменная концентрация вещества у них приблизительно на 40% выше, чем у молодых пациентов. Css вальдекоксиба в плазме крови у женщин пожилого возраста на 16% выше, чем у пожилых мужчин.

У больных с почечной недостаточностью разной степени тяжести при в/в введении Династата в дозе 20 мг парекоксиб выводится из плазмы достаточно быстро. Выведение вальдекоксиба существенно не связано с почками, поэтому фармакокинетика препарата практически не зависит от состояния функции почек. Даже у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности, а также у находящихся на гемодиализе изменение клиренса вальдекоксиба не наблюдается.

При заболеваниях печени средней тяжести трансформация парекоксиба в вальдекоксиб происходит без снижения скорости и качества. Но так как воздействие вальдекоксиба у таких пациентов усиливается на 130%, рекомендуется снижать дозировку.

Показания к применению

• послеоперационные боли: для их предотвращения и/или уменьшения;
• приступы острой боли;
• состояния, когда необходимо уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженное нарушение функции печени;
• эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения (включая острую пептическую язву);
• острый ринит, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и другие аллергические реакции вследствие приема ацетилсалициловой кислоты или прочих НПВП (в том числе любые избирательные ингибиторы ЦОГ-2);
• аллергические реакции на сульфонамиды;
• хроническая форма сердечной недостаточности III–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• возраст до 18 лет;
• III триместр беременности и период лактации;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные противопоказания (рекомендуется применять Династат с осторожностью): эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, дегидратация, воспалительные заболевания кишечника, процесс проведения аортокоронарного шунтирования, задержка жидкости в организме (в том числе при состояниях ухудшающихся или возникающих из-за нее, включая артериальную гипертензию и сердечную недостаточность), умеренно выраженная печеночная недостаточность, тяжелое нарушение функции почек, текущие оперативные вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

Династат: инструкция по применению (дозировка и способ)

Династат вводится в/м или в/в как в режиме регулярных повторных инъекций, так и однократно по мере необходимости. В процессе терапии доза должна корректироваться в зависимости от индивидуальной реакции пациента. Имеется опыт лечения препаратом в течение семи дней.

Для уменьшения или предотвращения послеоперационных болей Династат вводят в/м или в/в (что предпочтительнее) за 45–30 минут до хирургического вмешательства в дозе 40 мг. Если для поддержания обезболивающего эффекта требуется повторное введение, продолжить терапию следует после операции по схеме, описанной для лечения острой боли.

Начинать лечение острой боли рекомендуется с в/м или в/в введения разовой дозы 40 мг. Затем, в зависимости от состояния пациента, можно продолжать введение Династата по 20–40 мг каждые 6–12 часов, но не превышая суточной дозы 80 мг.

Введение препарата в/м нужно производить медленно, глубоко в мышцу. Болюсная в/в инъекция может производиться как непосредственно в вену, так и в трубку установленной заранее системы для в/в вливаний.

В целях уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках можно применять препарат в комбинации с опиоидами по схеме, описанной для лечения острой боли. В этом случае суточная необходимая доза опиоидных анальгетиков снижается на 20–40%. Более выраженный эффект достигается, если вводить Династат перед введением опиоидного препарата.

Раствор Династата для инъекций готовят путем соединения лиофилизата (содержимого одного флакона с дозой 20 или 40 мл) с растворителем в количестве 1 или 2 мл соответственно.

В качестве растворителя (для получения изотонических растворов) используют такие инъекционные растворы:

• 0,9 раствор натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45% раствором натрия хлорида.

Использование растворов Лактат Рингера с 5% декстрозой (глюкозой) или Лактат Рингера (Хартмана) не рекомендуется для приготовления раствора Династата вследствие возможного выпадения осадка.

Также не следует растворять Династат стерильной водой д/и, так как полученный в результате этого раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор охлаждать или замораживать нельзя.

Раствор препарата можно вводить в систему для в/в инфузий, в которой содержатся такие растворители как: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45% раствором натрия хлорида, раствор Лактат Рингера.

Вводить раствор препарата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы (глюкозы) в Лактате Рингера или другие препараты, не перечисленные выше, не рекомендуется вследствие возможного выпадения осадка.

Смешивать Династат с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Побочные действия

Частота развития побочных эффектов по шкале Всемирной организации здравоохранения по системно-органным классам (≥1/100, но <1/10 – часто; ≥1/1000, но <1/100 – нечасто; <1/100 – редко):

• сердечно-сосудистая система: часто – повышение или снижение артериального давления; нечасто – цереброваскулярные расстройства, брадикардия; редко – сердечная недостаточность в хронической форме;
• пищеварительная система: часто – запор, альвеолит постэкстракционный луночковый, диспепсия, метеоризм; нечасто – повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, эрозивно-язвенные заболевания желудка/двенадцатиперстной кишки, сухость во рту; редко – воспаление печени;
• центральная и периферическая нервная система: часто – бессонница, беспокойство, гипестезия, головокружение;
• обмен веществ: часто – гипокалиемия, повышение содержания креатинина;
• дыхательная система: часто – дыхательная недостаточность; нечасто – воспаление слизистой оболочки и лимфоидной ткани глотки;
• аллергические реакции: редко – бронхоспазм, анафилаксия. На фоне применения парекоксиба не исключены реакции, которые отмечаются в процессе приема вальдекоксиба (ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона);
• дерматологические реакции: часто – зуд, гипергидроз; нечасто – замедление процесса заживления раны в послеоперационный период, сыпь;
• система кроветворения: нечасто – тромбоцитопения;
• опорно-двигательный аппарат: нечасто – артралгия;
• мочевыделительная система: нечасто – олигурия; редко – внезапное нарушение функции почек;
• органы чувств: нечасто – ушная боль;
• местные реакции: нечасто – патологическое отделяемое из установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, дренажа (в том числе при операциях аортокоронарного шунтирования); боль в месте инъекции;
• прочие: часто – периферические отеки, экхимозы, послеоперационная анемия, боль в спине; нечасто – астенический синдром.

Редкие серьезные побочные реакции, указанные выше, отмечались в процессе приема НПВП и не могут быть абсолютно исключены при применении Династата.

Передозировка

Данных о клинической симптоматике передозировки Династата не имеется.

При подозрении на передозировку рекомендуется поддерживающая терапия. Так как парекоксиб имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, эффективность диализа для выведения вещества будет очень низкой.

Династат в дозе 100 мг в сутки (2 раза по 50 мг) вводился пациентам в/в на протяжении семи дней – признаков токсичности при этом не выявлялось. При в/в введении здоровым добровольцам однократных доз до 200 мг парекоксиба клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

Особые указания

Так как при терапии Династатом отмечались случаи возникновения язв (в том числе перфоративных) и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, необходимо соблюдать осторожность при назначении его пациентам с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, язвенной болезнью желудка/двенадцатиперстной кишки, воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта в активной фазе и в анамнезе, сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также больным, принимающим ацетилсалициловую кислоту и пожилым людям.

У пациентов, принимающих вальдекоксиб, отмечается развитие ангионевротического отека, анафилактоидные и другие реакции повышенной чувствительности. При приеме парекоксиба их также нельзя исключать. Эти эффекты могут наблюдаться в случаях с уже известными и еще не известными аллергическими реакциями на сульфонамиды. При появлении кожной сыпи и/или других признаков повышенной чувствительности Династат необходимо отменить.

У некоторых пациентов при приеме парекоксиба вследствие ингибирования образования простагландинов могут отмечаться отеки и задержка жидкости в организме, поэтому назначать Династат при нарушении водно-электролитного баланса следует соблюдая осторожность. Больным с артериальной гипертензией/сердечной недостаточностью необходимо тщательное врачебное наблюдение.

При выраженной дегидратации целесообразно начинать терапию Династатом после проведения регидратации.

У больных, принимающих варфарин или другие антикоагулянты, после назначения парекоксиба показатели свертываемости крови и образования тромбов должны тщательно контролироваться в течение первых нескольких дней, так как существует значительный риск возникновения кровотечений.

После операций аортокоронарного шунтирования риск развития серьезных побочных реакций повышается, в особенности при индексе массы тела более 30 кг/м² и данных о цереброваскулярных заболеваниях в анамнезе. Назначать Династат этой категории пациентов следует с осторожностью.

Так как препарат обладает противовоспалительным действием, он может повлиять на признаки диагностики (к примеру, лихорадки) в определении инфекции.

Получающим лечение флуконазолом Династат рекомендуется назначать в наименьшей дозе. При одновременном применении с кетоконазолом корректировать дозу нет необходимости.

При терапии литием нужно проводить тщательный мониторинг уровня его концентрации в сыворотке крови на начальном этапе лечения Династатом или после изменения режима его дозирования.

Парекоксиб нельзя использовать в качестве замены ацетилсалициловой кислоте, которая назначается для профилактики сердечно-сосудистых болезней, ввиду недостаточного воздействия на активность тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в период терапии Династатом ввиду возможного головокружения, беспокойства и сонливости.

Применение при беременности и лактации

Так как безопасность применения Династата у беременных и кормящих грудью женщин изучена мало, назначать его нужно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери выше потенциального риска для плода.

В III триместре беременности применение Династата противопоказано ввиду того, что из-за ингибирования образования простагландинов он может спровоцировать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие открытого артериального протока.

Выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, неизвестно. Поэтому нужно учитывать потенциальный риск развития побочных реакций от препарата у вскармливаемого ребенка и важность его применения для матери, и на основании этого оценивать, прерывать ли грудное вскармливание на время лечения Династатом или отменить препарат в этот период.

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Династат противопоказан детям и подросткам до 18 лет из-за недостаточного клинического опыта применения препарата у этой возрастной группы.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также нарушении водно-электролитного баланса Династат нужно назначать в наименьшей рекомендованной дозе, под тщательным контролем функции почек.

При нарушениях функции печени

Пациентам с незначительной печеночной недостаточностью корректировки дозы, как правило, не требуется. При нарушении функции печени средней тяжести Династат необходимо назначать с осторожностью, начальную и максимальную суточную дозу рекомендуется уменьшить в два раза. У пациентов с заболеваниями печени в тяжелой форме опыт применения Династата отсутствует, вследствие этого им не рекомендуется назначать препарат.

При наличии у больных симптомов/признаков печеночной недостаточности или выявленном при тестировании отклонении функции печени во время терапии Династатом должно быть обеспечено тщательное врачебное наблюдение.

Применение в пожилом возрасте

Корректировать дозу Династата пациентам пожилого возраста следует при массе тела менее 50 кг: начинать лечение рекомендуется с введения половины положенной дозы, максимальная доза не должна превышать 40 мг в сутки.

Лекарственное взаимодействие

• варфарин: небольшое увеличение протромбинового времени, а также суммарной концентрации варфарина в плазме крови;
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): снижение антигипертензивного эффекта;
• флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4): увеличение суммарной концентрации парекоксиба в плазме крови на 62% и на 38% соответственно;
• фенитоин, рифампицин, дексаметазон, карбамазепин и другие индукторы микросомальных ферментов печени: увеличение метаболизма вальдекоксиба;
• литий: увеличение на 34% его суммарной концентрации в сыворотке крови вследствие значительного уменьшения сывороточного и почечного клиренса лития на 25% и 30% соответственно;
• метопролол, пропафенон, флекаинид и другие препараты, метаболизм которых происходит главным образом с участием изофермента CYP2D6, характеризующиеся узким терапевтическим окном: увеличение концентрации декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с Династатом;
• пропофол, гепарин, алфентанил, фентанил или мидазолам (применяемые перорально или в/в): клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось;
• метотрексат, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон), глибенкламид (глибурид): клинически значимых взаимодействий не отмечалось;
• налоксон: не влияет на анальгезирующий эффект вальдекоксиба, поэтому есть предположение, что одновременное назначение с опиоидами не вызывает седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра;
• ацетилсалициловая кислота: парекоксиб не влияет на ее антитромботическое действие;
• фуросемид и тиазидные диуретики: происходит снижение их эффективности за счет снижения почечного образования простагландинов (отмечалось в процессе приема препаратов группы НПВП);
• циклоспорин или такролимус: возможно усиление их нефротоксического действия (отмечалось в процессе приема препаратов группы НПВП);
• изофлуран, закись азота и другие ингаляционные анестетики: информации о взаимодействии нет.

Аналоги

Аналогом Династат является Аркоксиа.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Династате

В единичных отзывах о Династате пациенты отмечают его хорошую эффективность для снятия боли, в особенности у пожилых людей. В качестве недостатка указывают высокую стоимость препарата.

Цена на Династат в аптеках

Приблизительная цена на Династат составляет 2550 рублей за упаковку из 10 комплектов лиофилизата в дозе 40 мг с растворителем.