Дизаверокс

Дизаверокс – противовирусный комбинированный препарат, активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции).

Форма выпуска и состав

Выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой: белого цвета, сферической овальной формы, на поперечном разрезе – белые или белые с желтым оттенком (по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, в картонной пачке 2, 3, 6 или 10 упаковок; по 60 или 100 шт. в полимерной банке, в картонной пачке 1 банка).

Состав 1 таблетки:

• действующие вещества: ламивудин – 150 мг, зидовудин – 300 мг;
• дополнительные компоненты: стеарат магния, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель), аэросил марка А-300 (коллоидный диоксид кремния), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный;
• оболочка: готовая пленочная водорастворимая оболочка (макрогол 6000, гипромеллоза, кополивидон, полидекстроза, глицерил каприлокапрат, титана диоксид).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующие вещества Дизаверокса – ламивудин и зидовудин – являются противовирусными средствами, высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин проявляет синергизм к зидовудину касательно подавления репликации ВИЧ. Оба составляющих препарата подвергаются последовательному метаболизму внутриклеточными киназами до получения трифосфатных производных. Зидовудина трифосфат и ламивудина трифосфат относятся к субстратам для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентным ингибиторам этого фермента.

Вместе с тем противовирусная активность действующих компонентов препарата преимущественно обусловлена включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, приводящим к ее разрыву. Это объясняется тем, что трифосфатам зидовудина и ламивудина свойственно значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированный прием ламивудина и зидовудина способствует замедлению развития резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. На фоне применения Дизаверокса возрастает число клеток CD4+, снижается вирусная нагрузка и угроза прогрессирования болезни, в т. ч. летального исхода.

Фармакокинетика

Для Дизаверокса характерна хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – у взрослых больных биодоступность ламивудина составляет 80–85%, зидовудина – 60–70%. Оба составляющих слабо связываются с белками плазмы и способны проникать в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость.

Зидовудин биотрансформируется в печени, где осуществляется конъюгация с глюкуроновой кислотой. Экскретируется почками, преимущественно в виде глюкуронида, период полувыведения (Т½) – приблизительно один час.

Ламивудин экскретируется в неизмененном виде, главным образом почками, Т½ составляет 5–7 часов.

Показания к применению

Дизаверокс рекомендован для терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (число СD4+-клеток менее 500/мкл).

Противопоказания

Абсолютные:

• период кормления грудью;
• анемия (гемоглобин ниже 7,5 г/дл, либо 4,65 ммоль/л);
• нейтропения (число нейтрофилов ниже 750/мкл);
• возраст до 12 лет и вес тела до 30 кг;
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Требуется с осторожностью назначать средство при следующих болезнях/состояниях:

• цирроз печени;
• гепатит;
• гепатомегалия;
• факторы риска, предрасполагающие к возникновению поражения печени;
• ожирение.

Дизаверокс: инструкция по применению (дозировка и способ)

Таблетки принимают перорально. Эффективность препарата не зависит от времени приема пищи.  

Рекомендованное дозирование при отсутствии других назначений врача: 2 раза в сутки по 1 шт.

Побочные действия

Нижеуказанные побочные реакции были отмечены в период лечения ВИЧ-инфекции активными компонентами препарата в виде монотерапии или в виде комбинации данных веществ. Однако следует учитывать, что появление многих нежелательных эффектов может быть как результатом проводимой терапии, так и осложнением ВИЧ-инфекции. Дизаверокс, включающий в состав ламивудин и зидовудин, может привести к развитию нежелательных реакций, характерных для каждого из двух компонентов. Сведений о проявлениях аддитивной токсичности комбинации ламивудина и зидовудина в настоящее время не имеется.

Ламивудин

• нервная система: часто – головная боль; редко – парестезии, периферическая нейропатия;
• кроветворная и лимфатическая системы: нечасто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; редко – истинная эритроцитарная аплазия;
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто – мышечные нарушения, артралгия; редко – рабдомиолиз;
• пищеварительный тракт: часто – рвота, диарея, боль в эпигастрии, тошнота; редко – усиление активности амилазы в сыворотке крови, панкреатит;
• обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – лактоацидоз;
• печень и желчевыводящие пути: нечасто – транзиторное увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); редко – гепатит;
• подкожно-жировая клетчатка и кожные покровы: алопеция, сыпь;
• другие реакции: лихорадка, усталость, общее накопление/перераспределение подкожно-жировой клетчатки, общее недомогание.

Зидовудин

• нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – парестезии, судороги, сонливость, бессонница, спутанность сознания, понижение умственной активности;
• дыхательная система: нечасто – одышка; редко – кашель, синусит, ринит;
• нарушения психики: редко – депрессия, тревога;
• кроветворная и лимфатическая системы: часто – нейтропения, лейкопения, анемия (может быть необходимо переливание крови); нечасто – тромбоцитопения, панцитопения (на фоне гипоплазии костного мозга); редко – истинная эритроцитарная аплазия; крайне редко – апластическая анемия;
• желчевыводящие пути и печень: часто – повышение уровня билирубина и активности печеночных ферментов; редко – выраженная гепатомегалия со стенозом;
• пищеварительный тракт: часто – диарея, боль в желудке, тошнота, рвота; нечасто – метеоризм; редко – панкреатит, извращение вкуса, диспепсия, пигментация слизистой оболочки ротовой полости;
• сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
• обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, лактоацидоз;
• подкожно-жировая клетчатка и кожные покровы: нечасто – зуд, сыпь; редко – крапивница, повышенная потливость, пигментация ногтей и кожи;
• репродуктивная система, молочные железы: редко – гинекомастия;
• мочевыводящие пути и почки: редко – учащенное мочеиспускание;
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто – миалгия; нечасто – миопатия;
• прочие реакции: лихорадка, общее недомогание, гриппоподобный синдром, боль в груди, озноб, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки, астения, генерализованный болевой синдром.

Передозировка

При острой передозировке специфические дозозависимые симптомы не были отмечены (за исключением указанных в побочных действиях). В случае подозрения на данное состояние рекомендовано проведение поддерживающей терапии и непрерывного гемодиализа.

Особые указания

Согласно инструкции, Дизаверокс не рекомендуется пациентам, которым требуется дозы ламивудина и зидовудина подбирать индивидуально.

Терапия Дизавероксом не предотвращает угрозу передачи ВИЧ другим людям при незащищенных половых контактах или переливании инфицированной крови, в связи с чем пациентам требуется соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Поскольку при использовании препарата (как и других антиретровирусных средств) существует риск возникновения осложнений ВИЧ-инфекции, включая оппортунистические инфекции, необходим постоянный контроль состояния больных.

Во время применения препарата необходим тщательный мониторинг гематологических показателей из-за возможного развития нейтропении, анемии и лейкопении. Обычно такие изменения возникают не ранее чем спустя 4–6 недель после начала лечения. На поздней стадии при клинически выраженной ВИЧ-инфекции рекомендуется осуществлять контроль анализов крови не менее одного раза в 14 дней в течение первых трех месяцев курса, а в дальнейшем – не менее одного раза в месяц. Пациентам с ранней стадией ВИЧ-инфекции можно делать анализы крови один раз в 1–3 месяца (учитывая общее состояние больного), т. к. данные гематологические нарушения у них наблюдаются редко.

При развитии тяжелой анемии/миелосупрессии может быть необходим специальный подбор дозы зидовудина. В этом случае пациента следует перевести на отдельный прием ламивудина и зидовудина.

Если в период терапии появляются клинические симптомы панкреатита или лабораторные данные, подтверждающие появление этого заболевания (повышение значений биохимических маркеров, тошнота, рвота, боль в животе), прием Дизаверокса следует незамедлительно прекратить.

В случае возникновения во время лечения затруднений при движении или боли в суставах, скованности, вялости нужно проконсультироваться с врачом т. к. эти нарушения могут свидетельствовать о развитии остеонекроза.

У больных, получающих антиретровирусные средства, зарегистрированы редкие случаи возникновения лактоацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (с вероятностью летального исхода). Данные осложнения наиболее часто были отмечены у женщин. К признакам лактоацидоза относятся: желудочно-кишечные нарушения, внезапное необъяснимое снижение массы тела, потеря аппетита, общая слабость, одышка, учащение дыхания. Больные с имеющимися факторами риска поражения печени должны использовать Дизаверокс с крайней осторожностью.

При обнаружении лабораторных и клинических симптомов гепатотоксичности или лактоацидоза (в т. ч. гепатомегалии и стеатоза даже при отсутствии повышения активности трансаминаз) лечение препаратом следует приостановить.

В некоторых случаях при проведении комбинированной антиретровирусной терапии может возникать накопление/перераспределение жировой ткани, включая похудение лица и конечностей, дорсовисцеральное отложение жира, центральное ожирение, увеличение молочных желез, возрастание уровня содержания глюкозы и липидов в крови. В настоящее время отдаленные последствия этих нарушений неизвестны. При осуществлении клинического обследования пациентов следует проводить оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Лечить нарушения липидного обмена нужно в соответствии с их клиническими проявлениями.

В период проведения исследований in vitro и in vivo была обнаружена способность нуклеозидных и нуклеотидных аналогов вызывать повреждения митохондрий различной степени. Имеются сведения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, которые внутриутробно или сразу после рождения испытали влияние нуклеозидных аналогов. К основным проявлениям митохондриальной дисфункции причисляют такие реакции, как гиперлактатемия, повышение плазменной активности липазы, нейтропения, анемия. Более поздними проявлениями этого нарушения могут быть аномалии поведения, судороги, гипертонус мускулатуры.

В течение первых недель/месяцев приема Дизаверокса возможно ухудшение состояния или серьезное усугубление симптоматики, обусловленные обострением воспалительного процесса на фоне асимптоматической/резидуальной оппортунистической инфекции. Наиболее значимыми примерами являются фокальная и/или генерализованная микобактериальная инфекция, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония. Требуется своевременно выявлять любые признаки воспаления и в случае необходимости проводить лечение.

Такие аутоиммунные заболевания как полимиозит, синдром Гийена – Барре, болезнь Грейвса были отмечены на фоне восстановления иммунитета, но время проявления первичных признаков варьировало, развиваться заболевание могло спустя много месяцев после начала лечения, а также иметь атипичное течение.

При наличии ранее обнаруженных заболеваний печени (в т. ч. хронического гепатита) в период терапии Дизавероксом повышается частота развития нарушений печеночной функции. Использовать препарат у пациентов этой группы следует с осторожностью, тщательно наблюдая за их состоянием. Если отмечается ухудшение функции печени, лечение препаратом может быть отменено.

Угроза возникновения гепатотоксического действия средства на фоне сочетания инфекции ВИЧ с вирусом гепатита B или C выше, чем при наличии одной ВИЧ-инфекции. Больные с хроническим гепатитом B или C относятся к группе повышенного риска негативного влияния на печень (с возможным смертельным исходом), вследствие этого за ними должно вестись тщательное лабораторное и клиническое наблюдение.

При наличии вируса гепатита B после завершения лечения ламивудином могут возникнуть лабораторные/клинические признаки ухудшения течения гепатита. Это может привести к тяжелым последствиям на фоне декомпенсации печеночной недостаточности. После окончания применения Дизаверокса следует следить за показателями печеночной функции и маркерами репликации вируса гепатита В.

При комбинированном использовании зидовудина и рибавирина у больных с вирусным гепатитом C возможно усугубление анемии. Данная комбинация не рекомендована, особенно если в анамнезе есть указания на зидовудин-индуцированную анемию (может потребоваться смена режима терапии).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Основываясь на фармакологических свойствах ламивудина и зидовудина, можно предполагать низкую вероятность влияния этих препаратов на способность к вождению автотранспортных средств и управлению сложными механизмами. Однако необходимо учитывать клиническое состояние пациента и характер побочных действий активных составляющих Дизаверокса.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности препарат допускается применять только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения для женщины значительно превышает возможную угрозу здоровью плода.

Средство противопоказано принимать в период кормления грудью.

Применение в детском возрасте

Детям младше 12 лет и с весом тела менее 30 кг использовать препарат противопоказано.

При нарушениях функции почек

При наличии хронической почечной недостаточности (клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) Дизаверокс не назначают. В данном случае его активные составляющие, зидовудин и ламивудин, требуется принимать в виде отдельных препаратов для индивидуального подбора доз.

При нарушениях функции печени

Следует с осторожностью применять препарат при гепатите, циррозе печени, гепатомегалии, факторах риска, предрасполагающих к возникновению поражения печени.

При печеночной недостаточности рекомендуется использовать зидовудин и ламивудин в виде отдельных препаратов, для того чтобы иметь возможность подбирать дозу каждого из них индивидуально.

Применение в пожилом возрасте

У лиц в возрасте старше 65 лет фармакокинетика препарата не исследовалась. Специфических данных по использованию Дизаверокса у пациентов преклонного возраста не имеется. Учитывая наличие возрастных изменений, при лечении пациентов этой группы следует соблюдать крайнюю осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Ввиду того, что Дизаверокс включает в состав два действующих компонента, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из них. Вероятность возникновения метаболических взаимодействий с ламивудином незначительна, т. к. препарат почти полностью в неизменном виде экскретируется почками.

Зидовудин также в малой степени связывается с белками плазмы, но в отличие от ламивудина элиминируется главным образом путем печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Существует вероятность того, что лекарственные средства, характеризующиеся доминирующим печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, могут угнетать метаболизм зидовудина.

Возможные реакции взаимодействия ламивудина

• препараты, которые выводятся посредством катионной транспортной системы: при данном сочетании необходимо проявлять осторожность;
• триметоприм и сульфаметоксазол (160 мг + 800 мг), ко-тримоксазол: при использовании ламивудина в терапевтических дозах его плазменная концентрация может возрасти на 40%, при нормальной функции почек корректировать дозу ламивудина не требуется; изменений фармакокинетики триметоприма/сульфаметоксазола не отмечалось; при наличии почечной недостаточности следует проявлять осторожность в случае сочетанного применения препарата с ко-тримоксазолом; совместное действие ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола в целях лечения токсоплазмоза и пневмоцистной пневмонии не изучалось;
• зальцитабин: возможно угнетение внутриклеточного фосфорилирования зальцитабина (комбинация не рекомендована).

Возможные реакции взаимодействия зидовудина

• кларитромицин: уменьшается всасывание зидовудина (принимать эти средства требуется с интервалом не менее 2 часов);
• атоваквон: не меняется фармакокинетика этого препарата, но понижается степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида; при использовании 500–600 мг зидовудина в сутки и сопутствующего лечения атоваквоном острой пневмоцистной пневмонии на протяжении 3 недель, возрастание частоты побочных эффектов маловероятно; если необходимо более длительное применение этого сочетания, требуется тщательно контролировать состояние пациента;
• пробенецид: возможно увеличение среднего Т½ и общей экспозиции AUC (площади под кривой «концентрация-время») зидовудина; вероятно понижение почечной экскреции зидовудина;
• ламивудин: увеличивается период воздействия зидовудина, и повышаются его максимальные концентрации в плазме при неизменности его AUC; фармакокинетика ламивудина не меняется;
• рифампицин: возможно уменьшение AUC зидовудина, клиническое значение этого эффекта неизвестно;
• ставудин: может наблюдаться подавление процесса внутриклеточного фосфорилирования ставудина (не рекомендуется одновременное использование);
• фенитоин: возможно снижение или повышение уровня содержания этого препарата в крови (требуется контролировать его концентрацию);
• нефротоксичные/миелосупрессивные лекарственные средства (винкристин, ко-тримоксазол, пентамидин, винбластин, пириметамин, ганцикловир, дапсон, интерферон, доксорубицин, флуцитозин, амфотерицин): усугубляется риск возникновения нежелательных реакций зидовудина; рекомендуется контроль гематологических показателей и функции почек, в случае необходимости следует снизить дозу одного или нескольких средств;
• дапсон, кодеин, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, морфин, оксазепам, напроксен, индометацин, циметидин, лоразепам, изопринозин, клофибрат: изменяется метаболизм зидовудина (перед началом комбинированного применения средств требуется провести оценку возможных лекарственных взаимодействий);
• ацикловир, пириметамин, ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля (препараты для предупреждения развития оппортунистических инфекций): согласно ограниченным данным клинических испытаний выраженное увеличение частоты побочных реакций зидовудина не наблюдалось.

Аналоги

Аналогами Дизаверокса являются: Лазевун, Зидовудин + Ламивудин-Виал, Вирокомб, Зидовудин + Ламивудин, Комбивир, Зилакомб, ЛАМИ-ЗИДОКС.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре до 25 °C, в оригинальной упаковке производителя.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Дизавероксе

Немногочисленные отзывы о Дизавероксе преимущественно положительные. Препарат характеризуют как эффективное средство для лечения ВИЧ-инфекции со сравнительно неплохой переносимостью.

Цена на Дизаверокс в аптеках

Цена на Дизаверокс за 60 таблеток в упаковке составляет примерно 1500–1900 рублей.