Таксотер

Таксотер – препарат с цитостатическим, противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Таксотер выпускают в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачного, от коричневато-желтого до желтого цвета (20 мг/0,5 мл: во флаконах по 0,61 или 2,36 мл с растворителем (13% этанол в воде для инъекций), по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; 20 мг/мл: во флаконах по 1, 4, 8 мл, по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках).

В состав 1 флакона 20 мг/0,5 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20 или 80 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80.

Прилагаемый растворитель: этанол, вода для инъекций.        

В состав 1 флакона 20 мг/1 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20, 80 или 160 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, безводный этанол.   

Показания к применению

Таксотер назначают при лечении рака молочной железы (РМЖ), включая:

• Операбельный РМЖ (одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином, адъювантная химиотерапия): с поражением регионарных лимфоузлов; без поражения регионарных лимфоузлов у больных с показаниями к проведению химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для проведения первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: возраст менее 35 лет, отрицательный статус прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, размер опухоли больше 2 см, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3));
• Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (циклофосфамид и доксорубицин с последующим применением Таксотера с трастузумабом по схеме АС ТН);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ (одновременно с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (одновременно с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением алкилирующих средств или антрациклинов (монотерапия);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением антрациклинов (одновременно с капецитабином).

Также Таксотер назначают при лечении следующих злокачественных новообразований:

• Немелкоклеточный рак легкого: нерезектабельный метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого (одновременно с цисплатином; одновременное применение Таксотера с карбоплатином является альтернативным вариантом лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-й линии); метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (монотерапия);
• Рак желудка: метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (одновременно с фторурацилом и цисплатином, терапия 1-й линии);
• Рак предстательной железы: метастатический андрогеннезависимый (гормонорезистентный) рак предстательной железы (одновременно с преднизолоном или преднизоном);
• Рак яичников: метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (монотерапия, терапия 2-й линии);
• Рак шеи и головы: местнораспространенный плоскоклеточный рак шеи и головы (одновременно с фторурацилом и цисплатином, индукционная терапия).

Противопоказания

• Сходное количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл;
• Выраженные функциональные нарушения печени;
• Беременность и период кормления грудью;
• Возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При одновременном применении Таксотера с другими лекарственными средствами необходимо также учитывать противопоказания к их применению.

Таксотер следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома Р450 3А, либо метаболизирующимися с помощью изоферментов цитохрома Р450 3А, включая терфенадин, циклоспорин, противогрибковые лекарственные средства из группы имидазолов (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы протеазы (ритонавир), тролеандомицин и эритромицин.

Способ применения и дозировка

Таксотер можно применять только в специализированных стационарных условиях под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.

Чтобы предупредить реакции повышенной чувствительности, а также для уменьшения задержки жидкости, всем больным, за исключением пациентов с раком предстательной железы, при отсутствии противопоказаний до введения Таксотера следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном, внутрь 2 раза в день по 8 мг. Препарат принимают 3 дня, начиная за один день до введения Таксотера. Больным с раком предстательной железы, получающим сопутствующее лечение преднизолоном или преднизоном, премедикацию проводят дексаметазоном по 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таксотера.

С целью понижения риска возникновений гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Таксотер следует вводить внутривенно капельно один раз в 3 недели в течение 1 часа.

Терапию можно проводить при количестве в периферической крови нейтрофилов ≥1500/мкл. При развитии фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл длительностью более 1 недели, усиливающихся при повторных введениях (кумулятивных) или выраженных кожных реакциях либо выраженной периферической нейропатии во время терапии, доза Таксотера при следующих введениях должна быть уменьшена со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². При сохранении подобных реакций терапию прекращают.

Побочные действия

При проведении монотерапии в дозах 75 или 100 мг/м² возможно развитие следующих побочных действий:

• Иммунная система: очень часто – аллергические реакции, которые обычно развиваются в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии и бывают умеренно или легко выраженными (чувство стеснения в груди, гиперемия кожных покровов, боль в спине, сыпь в сочетании с зудом и без него, одышка, озноб или лекарственная лихорадка); часто – тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся понижением артериального давления и/или бронхоспазмом или эритемой/генерализованной сыпью (исчезают после прекращения инфузии и проведения соответствующего лечения);
• Дыхательная система, органы средостения и грудной клетки: очень часто – одышка; часто – тяжелая одышка;
• Нервная система: очень часто – легкие или умеренно выраженные нейромоторные и нейросенсорные (дизестезия, парестезия, боли, включая чувство жжения) реакции, проявляющиеся главным образом мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто – тяжелые нейромоторные и нейросенсорные реакции; нечасто – тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При развитии этих неврологических симптомов нужно провести коррекцию режима дозирования. При упорном сохранении симптомов терапию прерывают;
• Кровь и лимфатическая система: очень часто – обратимая и некумулятивная нейтропения (в 96,6% случаев у больных, не получавших Г-КСФ); часто – тяжелые инфекции, сочетающиеся с уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови (менее 500/мкл); тяжелые инфекции, включая пневмонию и сепсис, в т.ч. и со смертельным исходом; тромбоцитопения (меньше 100000/мкл); сочетающиеся с тромбоцитопенией (меньше 50000/мкл) и анемией (гемоглобин меньше 11 г/дл) кровотечения, в т.ч. и с тяжелой анемией (гемоглобин меньше 8 г/дл); нечасто – тяжелая тромбоцитопения;
• Кожа и подкожные ткани: (иногда дополнительное влияние на развитие этих реакций оказывает сочетание нескольких факторов: основное заболевание, сопутствующая терапия и сопутствующие инфекции) очень часто – обратимые кожные реакции, обычно умеренно или слабо выраженные высыпания, локализованные, главным образом, на ногах и руках, а также на грудной клетке и лице, часто сопровождающиеся зудом; высыпания обычно возникают в течение 7 дней после введения инфузии доцетаксела; нарушения ногтей, характеризующиеся гипер- или гипопигментацией, онихолизисом и болью, алопеция; часто – тяжелые кожные реакции (высыпания с последующей десквамацией), включая тяжелый синдром поражения стоп и ладоней, что может стать причиной прерывания или прекращения лечения; нечасто – тяжелая алопеция;
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – анорексия, тошнота, диарея, рвота, стоматит; часто – тяжелые тошнота, рвота, стоматит или диарея, запор, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, боли в эпигастрии, включая сильные; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры и эзофагит, протекающие в тяжелой форме;
• Печень и желчевыводящие пути: часто – повышение сывороточной активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови, больше чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
• Сердце и сосуды: часто – нарушения сердечного ритма, кровотечение, повышение или снижение артериального давления; нечасто – сердечная недостаточность;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткани: очень часто – миалгия; часто – артралгия;
• Местные реакции и общие расстройства: очень часто – астения, включая тяжелую астению; локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза; задержка жидкости. Обычно периферические отеки начинаются с нижних конечностей и могут переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или понижением артериального давления и не является кумулятивной; часто – реакции в месте введения Таксотера, обычно слабо выраженные и проявляются как гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза, а также задержка жидкости в тяжелых формах.

При применении Таксотера одновременно с другими препаратами в сравнении с монотерапией возможно изменение частоты развития побочных действий:

• Таксотер с доксорубицином: увеличение частоты развития нейтропении, фебрильной нейтропении, анемии, тромбоцитопении, инфекций, рвоты, тошноты, запора, диареи, стоматита, сердечной недостаточности, алопеции; уменьшение частоты развития аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, анорексии, гипотензии, нейромоторных и нейросенсорных реакций, нарушений ритма, повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови, астении, миалгии;
• Таксотер с капецитабином: увеличение частоты развития нарушений желудочно-кишечного тракта, артралгии, анемии и тяжелой тромбоцитопении, гипербилирубинемии, ладонно-подошвенного синдрома; уменьшение частоты развития тяжелой нейтропении, нарушений ногтей, алопеции, астении, миалгии, анорексии и снижения аппетита. Дополнительно наблюдались: сухость во рту, диспепсия, боли в горле, кандидоз полости рта, эритематозная сыпь, дерматит, пирексия, изменение цвета ногтей, боли в конечностях и спине, летаргия, кашель, одышка, парестезии, носовое кровотечение, головная боль, головокружение, дегидратация, периферическая нейропатия, снижение веса и слезотечение;
• Таксотер одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином (схема ТАС): увеличение частоты развития тромбоцитопении, нетяжелой анемии, рвоты, тошноты, стоматитов, запора, нарушений вкуса, артралгии, алопеции, астении; уменьшение частоты развития тяжелой анемии, нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергических реакций, инфекций, периферических отеков, поражения ногтей, нейромоторных и нейросенсорных реакций, аритмии, диареи. Дополнительно наблюдались: энтероколит, колит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром;
• Таксотер с доксорубицином, циклофосфамидом и трастузумабом (схема АС ТН): увеличение частоты развития алопеции, анемии, тромбоцитопении, тошноты, стоматита, рвоты, диареи, запора, анорексии, болей в животе, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, миалгии, поражений ногтей, артралгии, инфекций 3-4 степени тяжести, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития задержки жидкости, нейтропении 3-4 степени тяжести, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи и десквамации, аллергических реакций. Дополнительно наблюдались: повышение концентрации креатинина в крови, бессонница;
• Таксотер с трастузумабом: увеличение частоты развития тошноты, диареи, запора, болей в животе, нарушения вкуса, фебрильной нейтропении, артралгии, анорексии, токсических явлений 4-й степени тяжести, случаев развития сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития нейтропении 3-4 степени тяжести, слабости, астении, алопеции, кожных высыпаний, поражений ногтей, рвоты, миалгии и стоматита. Дополнительно наблюдались: воспаление слизистых оболочек, конъюнктивит, слезотечение, назофарингит, боли в гортани и глотке, ринорея, носовое кровотечение, гриппоподобные заболевания, пирексия, кашель, озноб, боли в грудной клетке, спине, конечностях, костные боли, летаргия, бессонница, одышка, диспепсия, эритема, головная боль, парестезия, гипестезия;
• Таксотер с преднизолоном или преднизоном: увеличение частоты развития нарушений вкуса, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития анемии, инфекции, нейтропении, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, аллергических реакций, слабости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи, алопеции, десквамации, рвоты, диареи, тошноты, стоматита, анорексии, артралгии, миалгии, задержки жидкости. Дополнительно наблюдались: кашель, носовое кровотечение, слабость, одышка, слезотечение;
• Таксотер с карбоплатином или цисплатином: увеличение частоты развития тромбоцитопении, тошноты, диареи 3-4 степени тяжести, анорексии, реакций в месте введения; уменьшение частоты развития нейтропении, анемии, инфекций, фебрильной нейтропении, аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, стоматита, нейросенсорной и нейромотороной нейропатии, алопеции, астении и миалгии. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, боль;
• Таксотер с фторурацилом и цисплатином: увеличение частоты развития анемии, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, нейтропенических инфекций, тошноты, рвоты, анорексии, стоматита, диареи, эзофагита/дисфагии/болей при глотании; уменьшение частоты развития аллергических реакций, инфекций, задержки жидкости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, миалгии, алопеции, сыпи, зуда, поражения ногтей, кожной десквамации, нарушений ритма. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, изжога, летаргия, головокружение, изменение слуха, слезливость, сухость кожи, подчеркнутый венозный рисунок, ишемия миокарда, конъюнктивит, раковые боли, снижение массы тела.

Особые указания

Во время терапии нужно проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови больных. В случаях развития выраженной нейтропении (менее 500/мкл в течение 7 дней) на последующих циклах рекомендуется понизить дозу препарата или применять адекватные симптоматические меры. После восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл можно продолжить терапию.

Для выявления реакций повышенной чувствительности необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, особенно при проведении первой и второй инфузий.

Женщинам и мужчинам в детородном возрасте во время применения Таксотера следует применять надежные методы контрацепции.

При развитии тяжелой сенсорной нейропатии требуется снижение дозы препарата.

У больных, получающих Таксотер в виде монотерапии в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз, больше чем в 1,5 раза превышающую высшую граничную норму, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза, существует крайне высокий риск возникновения тяжелых побочных эффектов, включая сепсис, фебрильную нейтропению, желудочно-кишечные кровотечения, инфекции, тромбоцитопению, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также астении и стоматита.

Во время приготовления раствора и введения Таксотера рекомендуется использовать перчатки. При попадании на кожу и слизистые оболочки препарат необходимо немедленно тщательно смыть водой.

Управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности во время терапии не рекомендуется, поскольку Таксотер может вызывать нарушения со стороны некоторых систем организма, что может привести к понижению скорости психомоторных реакции и внимания.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Таксотера с другими лекарственными средствами возможно только по назначению врача.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-25 °C.

Срок годности – 3 года.

Полученный раствор хранят в обычных условиях освещенности, при комнатной температуре. Инфузию нужно провести не позднее 6 часов после приготовления (включая 1 час на введение Таксотера).