Темодал

Темодал – препарат с алкилирующим противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Темодал выпускают в форме капсул и лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Капсулы: непрозрачные, с корпусом белого цвета, содержат порошок от светло-желто-коричневого или светло-розового до белого цвета; черными чернилами на капсулах нанесены надписи: на крышечке – «Temodal», на корпусе – две полоски, торговый знак (стилизованные буквы «SP») и количество активного вещества:

• «5 mg»: размер № 3, с зеленой крышечкой;
• «20 mg»: размер № 2, с желтой крышечкой;
• «100 mg»: размер № 1, с розовой крышечкой;
• «140 mg»: размер № 0, с синей крышечкой;
• «180 mg»: размер № 0, с оранжевой крышечкой;
• «250 mg»: размер № 0, с белой крышечкой.

Капсулы, независимо от содержания активного вещества, выпускают: в темных стеклянных флаконах по 5 или 20 шт., по 1 флакону в картонной пачке; в саше по 1 шт., по 1 или 5 саше в картонной пачке.

В состав 1 капсулы входит активное вещество: темозоломид – 5, 20, 100, 140, 180 или 250 мг.

Вспомогательные компоненты:

• «5 mg», «20 mg», «100 mg», «250 mg»: коллоидный диоксид кремния, безводная лактоза, винная кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота;
• «140 mg», «180 mg»: лактоза, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, коллоидный диоксид кремния, стеариновая кислота.

Оболочка капсул:

• «5 mg», «20 mg», «100 mg», «250 mg»: диоксид титана, лаурилсульфат натрия, желатин;
• «140 mg»: диоксид титана, индигокармин, лаурилсульфат натрия, желатин;
• «180 mg»: диоксид титана, краситель железа оксид желтый и красный, лаурилсульфат натрия, желатин.

Состав чернил (черного цвета) для нанесения надписи на оболочку: этанол, шеллак, бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, очищенная вода, водный аммиак, гидроксид калия, краситель железа оксид черный.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошок белого цвета с розоватым оттенком, без механических включений (по 100 мл в бесцветных стеклянных флаконах, по 1 флакону в картонной пачке).

В состав 1 флакона входит:

• Активное вещество: темозоломид – 100 мг;
• Вспомогательные компоненты: маннитол, треонин, полисорбат 80, дигидрат цитрата натрия, концентрированная хлористоводородная кислота.

Показания к применению

• Впервые выявленная мультиформная глиобластома (одновременно с лучевой терапией, в дальнейшем – в виде адъювантной монотерапии);
• Злокачественная глиома (анапластическая астроцитома или мультиформная глиобластома), при наличии прогрессирования заболевания или рецидива после проведения стандартной терапии;
• Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (как терапевтическое средство первого ряда).

Противопоказания

• Выраженная миелосупрессия;
• Редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит лактазы;
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 3 лет (для лечения прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы) или до 18 лет (для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК).

Темодал следует применять с осторожностью больным старше 70 лет и пациентам с выраженной печеночной или почечной недостаточностью.

Способ применения и дозировка

Темодал в виде капсул принимают внутрь, натощак, не меньше чем за 1 час до приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой (200 мл). Ее нельзя разжевывать или вскрывать. Назначенную дозу следует принять, используя минимально возможное число капсул.

Раствор Темодала необходимо вводить в течение 90 минут внутривенно.

Первичное лечение впервые выявленной мультиформной глиобластомы проводят одновременно с лучевой терапией. Темодал назначается ежедневно по 75 мг/м² в течение 42 дней. Уменьшение дозы не рекомендовано, однако, в зависимости от переносимости, применение препарата может прерываться. Возобновление применения Темодала возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированной терапии и вплоть до 49 дней, но только в случаях соблюдения таких условий: число тромбоцитов – не ниже 100000/мкл; абсолютное число нейтрофилов – не ниже 1500/мкл; общий критерий токсичности (СТС) – не выше степени 1 (кроме алопеции, рвоты и тошноты). Во время терапии нужно еженедельно исследовать кровь (с подсчетом числа клеток).

Адъювантную терапию в виде 6 последовательных циклов назначают через 4 недели после завершения комбинированного лечения.

Для лечения распространенной метастазирующей злокачественной меланомы больным, не подвергавшимся ранее химиотерапии, Темодал назначают 1 раз в день по 200 мг/м² на протяжении 5 дней подряд. После этого делают перерыв на 23 дня (общая длительность одного цикла терапии составляет 28 дней). Для пациентов, которые ранее проходили курс химиотерапии, препарат назначают 1 раз в день по 150 мг/м². Во время второго цикла дозу можно увеличить до 200 мг/м² в день, при условии, что абсолютное число нейтрофилов в первый день следующего цикла не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов – не ниже 100000/мкл.

Максимальная длительность лечения – 2 года. При появлении симптомов прогрессирования заболевания терапию нужно прекратить.

Приготовление раствора для инфузий Темодал нужно проводить в строго асептических условиях.

Для растворения лиофилизата во флакон следует добавить 41 мл воды для инъекций. Порошок растворяют путем вращения флакона, не допуская встряхивания. Полученная концентрация раствора составляет 2,5 мг/мл темозоломида.

Флаконы с видимыми механическими включениями использовать нельзя. Восстановленный раствор необходимо использовать в течение 14 часов, включая время инфузии.

Допускается вводить раствор Темодала в одной инфузионной системе с 0,9% раствором натрия хлорида. С растворами декстрозы препарат не совместим. Не следует проводить одновременную совместную инфузию с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами с использованием одной системы.

Побочные действия

При комбинированном лечении (с лучевой терапией, n=288) впервые выявленной мультиформной глиобластомы у взрослых пациентов было отмечено развитие следующих побочных действий:

• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – беспокойство, судороги, эмоциональная лабильность, расстройство речи, бессонница, расстройство равновесия, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность и угнетение сознания, ухудшение памяти, нейропатия, сонливость, парестезии, тремор; иногда – депрессия, апатия, поведенческие расстройства, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, нарушение походки, неврологические расстройства (неуточненные), гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, паросмия, жажда;
• Сердечно-сосудистая система: часто – отеки, включая отеки ног, кровоизлияния; иногда – повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг, сердцебиение;
• Эндокринная система: иногда – синдром гиперкортицизма (кушингоид);
• Мочеполовая система: часто – частое мочеиспускание, недержание мочи; иногда – импотенция;
• Пищеварительная система: очень часто – запор, анорексия, рвота, тошнота; часто – повышение активности аланинаминотрансферазы, боль в животе, гипергликемия, уменьшение массы тела, диспепсия, диарея, стоматит, дисфагия, нарушение вкуса; иногда – повышение активности щелочной фосфатазы, гипокалиемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени;
• Органы дыхания: часто – одышка, кашель; иногда – инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, заложенность носа;
• Механизмы сопротивляемости инфекциям: часто – фарингит, кандидоз полости рта, раневая инфекция, herpes simplex, другая инфекция;
• Кожа и подкожная клетчатка, молочные железы: очень часто – алопеция, сыпь; часто – отек лица, дерматит, эритема, сухость и зуд кожи; иногда – нарушение пигментации, реакции фотосенсибилизации, эксфолиация;
• Кровь и лимфатическая система: часто – нейтропения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения; иногда – фебрильная нейтропения, анемия;
• Опорно-двигательный аппарат: часто – мышечная слабость, артралгия; иногда – мышечно-скелетные боли, боль в спине, миалгия, миопатия;
• Органы слуха и вестибулярная система: часто – ухудшение слуха; иногда – гиперакузия, боль в ухе, средний отит, звон в ушах;
• Органы зрения: часто – нечеткость зрения; иногда – нарушение зрения, боль в глазу, ограничение полей зрения, гемианопсия, снижение остроты зрения;
• Организм в целом: очень часто – усталость; часто – болевой синдром, лихорадка, лучевое поражение, аллергическая реакция; иногда – астения, приливы, ухудшение состояния, озноб.

При лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы (адъювантная фаза лечения, n=224) у взрослых пациентов возможно развитие следующих побочных эффектов:

• Нервная система: очень часто – судороги, головная боль; часто – эмоциональная лабильность, беспокойство, депрессия, нарушение концентрации внимания, бессонница, спутанность сознания, головокружение, нарушение равновесия, расстройство речи, гемипарез, неврологические расстройства (неуточненные), ухудшение памяти, нейропатия, сонливость, парестезии, тремор; иногда – амнезия, галлюцинации, нарушение походки, гиперестезия, гемиплегия, нарушения со стороны органов чувств;
• Мочеполовая система: часто – недержание мочи; иногда – аменорея, дизурия, меноррагия, вагинит, вагинальное кровотечение;
• Пищеварительная система: очень часто – анорексия, тошнота, запор, рвота: часто – уменьшение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы, диарея, диспепсия, нарушение вкуса, дисфагия, сухость во рту, стоматит; иногда – увеличение массы тела, гипергликемия, геморрой, недержание кала, вздутие живота, гастроэнтерит, заболевания зубов;
• Эндокринная система: иногда – синдром гиперкортицизма (кушингоид);
• Сердечно-сосудистая система: часто – кровоизлияния, отеки ног, тромбоз глубоких вен; иногда – эмболия легочной артерии, отеки (включая периферические);
• Органы дыхания: часто – одышка, кашель; иногда – пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит;
• Кровь и лимфатическая система: часто – фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения; иногда – петехии, лимфопения;
• Опорно-двигательный аппарат: часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетные боли, мышечная слабость; иногда – миопатия, боль в спине;
• Кожа и подкожная клетчатка, молочные железы: очень часто – алопеция, сыпь; часто – сухость, зуд кожи; иногда – нарушение пигментации, эритема, отек лица, повышенная потливость, боль в молочной железе;
• Органы слуха и вестибулярная система: часто – звон в ушах, ухудшение слуха; иногда – боль в ухе, глухота, головокружение;
• Органы зрения: часто – нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; иногда – сухость глаз, боль в глазу, снижение остроты зрения;
• Механизмы сопротивляемости инфекциям: часто – кандидоз полости рта, другая инфекция; иногда – herpes simplex, гриппоподобные симптомы, herpes zoster;
• Организм в целом: очень часто – усталость; часто – болевой синдром, лихорадка, лучевое поражение, аллергическая реакция; иногда – ухудшение состояния, астения, озноб.

Также среди пациентов обеих групп (при адъювантной и комбинированной терапии) было отмечено развитие миелосупрессии в виде нейтропении и тромбоцитопении.

При лечении у взрослых и детей от 3 лет прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы и у взрослых злокачественной меланомы развивались следующие нарушения:

• Система кроветворения: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; иногда – лейкопения, панцитопения, анемия. При лечении больных с метастазирующей меланомой и глиомой были отмечены случаи развития тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени. Угнетение костного мозга обычно развивалось в течение первых нескольких циклов терапии, с максимумом между 21 и 28 днями; как правило, восстановление происходило в течение 7-14 дней. Признаки кумулятивной миелосупрессии не отмечались;
• Система пищеварения: очень часто – рвота, тошнота, анорексия, запор; часто – диарея, диспепсия, боль в животе, извращения вкуса. Наиболее часто развиваются рвота и тошнота. В большинстве случаев эти явления легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии или проходили самостоятельно;
• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение, сонливость, астения, парестезии;
• Кожные придатки и кожа: часто – сыпь, алопеция, зуд, петехии; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, экзантема, крапивница, эритродермия, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона;
• Иммунная система: очень редко – аллергические ответы, в том числе анафилаксия;
• Прочие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – озноб, одышка, понижение массы тела, повышение температуры тела, общее недомогание; редко – оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко развивался миелодиспластический синдром (МДС) и вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию. Также возникала продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Особые указания

Если при применении Темодала появляется тошнота или рвота, при последующих приемах препарата рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные лекарственные средства можно принимать до и после приема Темодала. Если рвота появилась в первые 2 часа после применения препарата, повторять его прием в этот день не следует.

Из-за повышенного риска развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в течение 42 дней (вплоть до 49 дней) больным, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией, рекомендуется проводить профилактическое лечение против возбудителя Pneumocystis carinii.

Женщины и мужчины детородного возраста во время терапии и, как минимум, в течение полугода после ее окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за высокого риска развития необратимого бесплодия перед началом лечения мужчинам, при необходимости, рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

В случаях попадания на кожу или слизистые оболочки порошка из капсул их нужно промыть большим количеством воды.

Такие побочные действия, как чувство усталости и сонливость, могут оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами или выполнять потенциально опасные виды работ, требующие высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Темодала с вальпроевой кислотой может привести к слабо выраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.

Применение препарата с другими веществами, которые угнетают костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте недоступном для детей.

Срок годности:

• Капсулы – 2 года (температура 2-30 °C);
• Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий – 3 года (температура 2-8 °C).